專利名稱：作為人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制劑的喹唑啉酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)酶，更具體地說(shuō)，涉及PII活性的選擇性抑制劑，以及使用這類抑制劑的方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)由3'-磷酸化磷酸肌醇的細(xì)胞信號(hào)參與多種細(xì)胞過(guò)程，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)因子信號(hào)、炎癥和免疫(參見(jiàn)Rameh等，J.Biol Chem，274 :8347-8350 (1999)的綜述)。擔(dān)負(fù)生成這些磷酸化信號(hào)產(chǎn)物的酶-磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)最初被確定為與病毒癌基因蛋白質(zhì)和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶有關(guān)的活性，后者使磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇環(huán)3'-羥基上的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等，Trends Cell Biol 2 358-60(1992))。磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP； ) -PI 3_激酶激活的主要產(chǎn)物的水平隨著用各種激動(dòng)劑對(duì)細(xì)胞處理而得到提高。因此，確信PI 3-激酶激活參與廣泛的細(xì)胞響應(yīng)，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和細(xì)胞程序死亡(Parker等，Current Biology, 5 =577-99 (1995) ；Yao等， Science, 267 :2003-05(1995)).盡管PI 3-激酶激活后生成的磷酸化類脂的下游靶標(biāo)尚未很好地鑒定，但是已呈現(xiàn)的證據(jù)表明當(dāng)與各種磷脂酰肌醇類脂結(jié)合時(shí)，含有血小板-白細(xì)胞C激酶底物-同源性區(qū)和FYVE-指紋域的蛋白質(zhì)被激活(Mernmark等，J. Cell Sci, 112 :4175-83(1999) ；Lemmon 等，Trends Cell Biol，7 :237-42 (1997))。在體外，蛋白激酶 C(PKC)的一些同工型被PIP3直接激活，并且顯示出與PKC有關(guān)的蛋白激酶PKB被PI 3-激酶激活(Burgering 等，Nature, 376 :599-602 (1995))。目前，基于底物的特異性將PI 3-激酶酶家族分為三類。I型PII能夠使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PIP》磷酸化，分別產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷脂酰肌醇_3，4- 二磷酸酯和磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸酯。II型PII使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯磷酸化，而III型PII僅使PI磷酸化。PI 3-激酶的首次純化和分子克隆揭示它是由p85和pllO亞單位組成的異源二聚體(Otsu 等，Cell，65 :91-104(1991) ；Hiles 等，Cell，70 :419-29 (1992))。自那時(shí)起，已鑒定出四種不同的I型PI3K，稱為PIIa、β、δ和γ，每種由IlOkDa催化亞單位和調(diào)節(jié)亞單位組成。更具體地說(shuō)，三種催化亞單位即ρΙΙΟα、ρΙΙΟβ和pllO δ，各與相同的調(diào)節(jié)亞單位Ρ85相互作用；而pllO γ與不同的調(diào)節(jié)亞單位PlOl相互作用。如下所述，人細(xì)胞和組織中這些PUK中每一種的表達(dá)模式也是不同的。盡管近年來(lái)已收集到豐富的PI 3-激酶總體的細(xì)胞功能的信息，但是對(duì)各同工型所起的作用知之甚少。
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牛PllOa的克隆已有描述。該蛋白已被鑒定為與釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)蛋白Vps34p有關(guān)，它是一種參與液泡蛋白質(zhì)加工的蛋白。重組ρΙΙΟα產(chǎn)物也顯示出與ρ85α有關(guān)，在轉(zhuǎn)染的C0S-1細(xì)胞中產(chǎn)生PII活性。參見(jiàn)Hiles等，Cell, 70 419-29(1992))ο在Hu 等，Mol Cell Biol，13 :7677-88 (1993)中描述了第二種稱為 pllO β 的人 PllO同工型的克隆。該同工型的克隆據(jù)稱與細(xì)胞中的ρ85有關(guān)，并且在許多細(xì)胞中表達(dá)，如在許多人和小鼠組織中以及在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、Jurkat人白血病T細(xì)胞、293人胚胎腎細(xì)胞、小鼠3Τ3成纖維細(xì)胞、HeLa細(xì)胞和ΝΒΤ2大鼠膀胱癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 pi 10 β mRNA。這樣廣泛的表達(dá)表明該同工型在信號(hào)途徑中一般說(shuō)來(lái)是重要的。在Chantry 等，J. Biol Chem，272 19236-41 (1997)中描述了 PI3-激酶的 pi 10 δ 同工型的鑒定。觀察到人PllO δ同工型以受組織限制的方式表達(dá)。它在淋巴細(xì)胞和淋巴組織中高水平地表達(dá)表明該蛋白在免疫系統(tǒng)中的PI 3-激酶-介導(dǎo)的信號(hào)中起作用。關(guān)于PllO δ同工型的細(xì)節(jié)可參見(jiàn)美國(guó)專利5，858，753、5，822，910和5，985，589。還可參見(jiàn) Vanhaesebroeck等，Proc Natl Acad Sci USA,94 :4330-5 (1997)和國(guó)際公開(kāi)WO 97/46688。在每一種ΡΙΙα、β和δ亞型中，ρ85亞單位通過(guò)它的SH2區(qū)與靶蛋白中的磷酸化酪氨酸殘基(存在于合適的序列成分中)相互作用來(lái)起作用，以使PI 3-激酶定位于質(zhì)膜(Rameh等，Cell，83 :821-30 (1995))。已鑒定出p85的兩種同工型:p85 a (在多種細(xì)胞中表達(dá))和ρ85β (主要在腦和淋巴組織中發(fā)現(xiàn))(Volinia等，Oncogene，7 :789-93 (1992))。 p85亞單位對(duì)PI 3-激酶pllO α、β或δ催化亞單位的關(guān)聯(lián)似乎是這些酶的催化活性和穩(wěn)定性所需要的。另外，Ras蛋白的結(jié)合還負(fù)調(diào)節(jié)PI 3-激酶活性。pllO γ的克隆還進(jìn)一步揭示了 PII酶家族的復(fù)雜性Gtoyanov等，Science，269 690-93(1995))。pi 10 γ同工型與pi 10 α和pi 10 β (在催化區(qū)具有45-48%的相同)密切相關(guān)，但如所提及的那樣，并不利用P85作為靶亞單位。相反，ρΙΙΟγ包含另一個(gè)鄰近其氨基末梢的稱作“血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源區(qū)”的區(qū)。該區(qū)使ρΙΙΟγ與異源三聚體G 蛋白的β Y亞單位相互作用，并且這種相互作用似乎調(diào)節(jié)它的活性。ΡΙ3ΚΥ的PlOl調(diào)節(jié)亞單位先在豬中克隆，隨后進(jìn)行人定向進(jìn)化同源鑒定 (Krugmann 等，J. Biol. Chem, 274 17152-8 (1999))。plOl 的 N-末端區(qū)與 plOl γ 的 N-末端區(qū)之間的相互作用顯示出對(duì)經(jīng)由以上提及的Gi3 γ的PII γ激活是至關(guān)重要。在國(guó)際公開(kāi)WO 96ΛΜ88中描述了組成型活性PII多肽。該專利公開(kāi)了嵌合融合蛋白的制備，其中稱作inter-SH2 (iSH2)區(qū)的p85的102-殘基片段通過(guò)連接區(qū)與鼠pi 10 的N-末端融合。p85iSH2區(qū)顯然能以與完整p85相差不大的方式激活PII活性(Klippel 等，Mol CellBiol, 14 :2675-85 (1994)) 因此，通過(guò)PI 3-激酶的氨基酸同一性或者通過(guò)PI 3-激酶的活性可對(duì)其作出定義。這個(gè)不斷增長(zhǎng)的基因家族的另外的成員包括更互不相關(guān)的類脂和蛋白激酶，包括釀酒酵母的Vps34 TORl和T0R2 (及它們的哺乳動(dòng)物同源物如FRAP和mTOR)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張基因產(chǎn)物(ATR)和DNA-依賴的蛋白激酶(DNA-PK)的催化亞單位。主要參見(jiàn)Hunter， Cell,83 :1-4(1995)。PI 3-激酶也顯示出參與白細(xì)胞激活的多種方面。與PI 3-激酶活性有關(guān)的 P85已顯示與⑶觀的細(xì)胞質(zhì)粒區(qū)生理相關(guān)，⑶觀是一種用于激活T-細(xì)胞以對(duì)抗原作出響應(yīng)的重要的共同刺激分子(Pages 等，Nature，369 :327-29(1994) ； Rudd, Immunity, 4 527-34(1996))。T細(xì)胞通過(guò)⑶觀的激活降低經(jīng)抗原激活的閾值，并且提高增殖性響應(yīng)的大小和持續(xù)時(shí)間。這些作用增加了包括白介素-2 (IL-2)-—種T細(xì)胞生長(zhǎng)因子在內(nèi)的多種基因的轉(zhuǎn)錄(Fraser等，Science，251 :313-16 (1991))。使得它不能再與PI 3-激酶相互作用的⑶觀突變導(dǎo)致無(wú)法啟動(dòng)IL2產(chǎn)生，這表明PI 3-激酶在T細(xì)胞激活中起了至關(guān)重要的作用?？姑讣易宓母鱾€(gè)成員的特異性抑制劑可為每種酶的譯碼功能提供非常有價(jià)值的工具。兩種化合物，LY^4002和渥曼青霉素已經(jīng)廣泛用作PI 3-激酶抑制劑。然而這些化合物是非特異性的PI3K抑制劑，因此它們無(wú)法識(shí)別I型PI 3-激酶的四個(gè)成員。例如，渥曼青霉素對(duì)各種I型PI 3-激酶中的每一種的IC5tl值介于I-IOnM之間。類似地， LY294002 對(duì)這些 PI 3-激酶中的每一種的 IC5tl 值為約 1 μ M(Fruman 等，Ann RevBiochem, 67:481-507(1998))。因此，這些化合物在研究各種I型PI 3-激酶的作用中的用途受到限制。
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或前藥或溶劑化物
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2的化合物，其是S-對(duì)映異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是N-R7，并且含有X和Y的雙環(huán)體系是
5.權(quán)利要求4的化合物，其是S-對(duì)映異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，氟，氯，甲基或
7.權(quán)利要求6的化合物，其是S-對(duì)映異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氟-9Η-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6- 二氟-苯基)-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-O，6-二氟-苯基)-5-甲基-2_[1_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氟-9h-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-5-甲基-3-苯基-3h-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_芐氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基)-2-芐氧基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_芐氧基-1-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_芐氧基-1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-2- [1- (2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (4-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3-苯基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3- (3-氟-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基)-吡咯烷-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_羥基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[ (2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-氟-3-苯基-2- [ 1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5_氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；[5- (5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-5-(9H-嘌呤-6-基氨基)_戊基]-氨基甲酸芐酯；[5- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-5- (5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-戊基]-氨基甲酸芐酯；[4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-4- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-氨基甲酸芐酯；[4- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-丁基]-氨基甲酸芐酯；3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-氨基_1_(9Η_嘌呤-6-基氨基)_戊基]-5_甲基-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮)；2-[5_氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2_[1_(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3-O，6-二甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮； 3- O，6- 二甲基-苯基)-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-嗎啉-4-基甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-嗎啉-4基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-6-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [2-叔丁氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-3-苯基-3!1-喹唑啉-4-酮；3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮； 3- (3-氯-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羥基-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3-(3-氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3- ，6- 二氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3- (3-氟-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3- (3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3- ，6-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(2,6- 二氟-苯基)_5_甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-O，6-二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基氨基)_丙基]_3H_喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-苯基-3!1-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_ 丁基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3- (3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-溴-7!1-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[l-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基氨基)_乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5_氟-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基氨基)_乙基]-5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2_羥基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3_苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-5_甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3-(3，5- 二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[l-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3-(3，5- 二氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7- 二氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3- (3-氟-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [4- 二乙基氨基(9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮； 3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3， 5-二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[3，3， 3-三氟-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3- (3-羥基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3!1-喹唑啉-4-酮；3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3- (3-丙-2-炔氧基-苯基)-2- {1- [9H-嘌呤_6_基氨基]-乙基} -3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3_羥基苯基)-5_甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- {1- [2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基]乙基} _3_ (3-甲氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- {1- [2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基]乙基}-5_甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-乙炔基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-{5-甲基-4-氧代-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-芐腈；3-{5-甲基-4-氧代-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；3-(3-乙酰基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3!1-喹唑啉-4-酮；2-(3-(5-甲基-4-氧代-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -4H-喹唑啉-3-基-苯氧基乙酰胺；5-甲基-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -3- [3-(四氫吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]_3_[3_(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3- [3- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3- (3-乙炔基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- {2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}_芐腈；3-{2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺； 3- {2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；5-甲基-3- (3-嗎啉-4-基-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ [3- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁 -3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁 -3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3- (3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2_[1_(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-(3，5- 二氟-苯基)_3H_喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5_氯-3-(3，5- 二氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-6-氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3H_喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2，6- 二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤_6_基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯_3_(2，6_ 二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氧基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；及其混合物。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是S-對(duì)映異構(gòu)體。
10.破壞白細(xì)胞功能的方法，所述方法包括使白細(xì)胞與足以抑制所述白細(xì)胞中磷脂酰肌醇3-激酶δ活性的量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物接觸。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物選自5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氟-9Η-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；3- ，6-二氟-苯基)-5-甲基-2_[1-(9Η_嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]U2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3_(2，6_ 二氟-苯基)-2- [1- (2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)_丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氟-9h-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-甲基-3-苯基_3h_喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[2-芐氧基-1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-芐氧基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-芐氧基-1-(7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [2-芐氧基-1- (2-氟-9H-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (4-氟-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9H-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (4-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- (4-氟-苯基)-2- [1- (2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-氟-苯基)-5-甲基_2-[1-(7Η_吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(7Η-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-4-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2_[1_(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基)-吡咯烷-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [2-羥基-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(9H-嘌呤-6-基氨基)_甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-K2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基-甲基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[苯基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；[5- (5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-5- (9H-嘌呤-6-基氨基)_戊基]-氨基甲酸芐酯；[5-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-5-(5-甲基_4_氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)_戊基]_氨基甲酸芐酯；[4-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-4- (9H-嘌呤-6-基氨基)_ 丁基]-氨基甲酸芐酯；[4- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-4- (5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4- 二氫-喹唑啉-2-基)-丁基]-氨基甲酸芐酯；3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [5-氨基-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-戊基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮)；2-[5-氨基-1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_戊基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ O，6- 二甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-2_[1_ (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-嗎啉-4-基甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_5_嗎啉-4基甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [4-氨基-1- (2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-6-氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-叔丁氧基-1_(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-(3-甲基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯-苯基)-5-甲基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (3-氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羥基-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3- (3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-342，6- 二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[142-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-5_氟-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3-氟-苯基)-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3- (3-氟-苯基)-3Η-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2- [1- (9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-三氟甲基-3Η-喹唑啉-4-酮；3- (2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；3- (2，6- 二氟-苯基)-5-甲基-2- [ 1- (9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (2-氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]_3_ (2，6- 二8氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (2， 6-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-2_[1_ (9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]U2，6- 二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-苯基-2_[1-(9Η_嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-5-氯-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2- [1- (9Η-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9Η-嘌呤_6_基氨基)_ 丁基]_5_甲基-3-苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ (3，5- 二氯-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)_2_[1_(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-3- (3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [ 1- (5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-氟-7!1-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]_5_甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[2-羥基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]_3H_喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3-(3，5- 二氟-苯基)_5_甲基-3H-喹唑啉4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基)-乙基]-3-(3-氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(5-甲基-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_(3，5_ 二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二氟-3-苯基-2-[1-(9!1-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 6-氟-3- (3-氟-苯基)-2- [ 1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [4-二乙基氨基-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丁基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2_[1_(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基-2- [ 1- (9Η-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2_[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-2-[1-(2-氟-9!1-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(3，5- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_丙基]_3H_喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3- (2，6- 二氟-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 5-甲基-3-苯基-2-[3，3，3-三氟-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)_丙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3-(3-羥基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮； 3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮； 3-[3-(2_ 二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -3H-喹唑啉-4-酮；3- (3-環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-2-{1-[9Η-嘌呤-6-基氨基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基} -3- (3-羥基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2- {1- [2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基] 乙基}-3-(3_甲氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基}-3-(3_環(huán)丙基甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-{1-[2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基]乙基} -5-甲基-3- (3-丙-2-炔氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3- (3-乙炔基-苯基)-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3!1-喹唑啉-4-酮；3-{5-甲基-4-氧代-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-芐腈；3_{5_甲基-4-氧代-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；3- (3-乙?；?苯基)-5-甲基-2- {1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -3H-喹唑啉-4-酮；2- (3- (5-甲基-4-氧代-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -4H-喹唑啉-3-基-苯氧基乙酰胺；5-甲基-2- {1- [9H-嘌呤-6-基氨基]-乙基} -3- [3-(四氫吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-[3-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-2- [1- (9H-嘌呤_6_基氨基)乙基]_3_ [3-(四氫-吡喃-4-基氧基)-苯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3- [3- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-5-甲基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3- (3-乙炔基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3- {2- [ 1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-芐腈；3-{2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺； 3- {2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-苯甲酰胺；5-甲基-3- (3-嗎啉-4-基-苯基)-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3_ [3- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁 -3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2- [1- (2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丁 -3-炔基]-5-甲基-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3- (3， 5- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2_[1_(2_氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯-3-(3，5- 二氟-苯基)_3H_喹唑啉-4-酮； 2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-5_氯-3-(3，5- 二氟-苯基)-3H_喹唑啉-4-酮；3-(3，5- 二氟-苯基)-6-氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)-乙基]_3H_喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2，6- 二氟-苯基)-2-[1-(9Η-嘌呤_6_基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9!1-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-5-氯_3_(2，6_ 二氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氧基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；及其混合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述白細(xì)胞與化合物的S-對(duì)映異構(gòu)體接觸。
13.抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的方法，所述方法包括使所述多肽與權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或前藥或溶劑化物接觸。
14.破壞白細(xì)胞功能的方法，所述方法包括使白細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物接觸。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述白細(xì)胞包括選自中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述白細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞，并且其中選自刺激超氧化物釋放、受激胞吐作用和趨化性遷移的一種或多種中性粒細(xì)胞功能受到破壞。
17.權(quán)利要求16的方法，其中對(duì)細(xì)菌的吞噬作用和對(duì)中性粒細(xì)胞的細(xì)菌殺傷基本保持不受影響。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述白細(xì)胞包括B淋巴細(xì)胞，并且其中B淋巴細(xì)胞的增殖、B淋巴細(xì)胞的抗體產(chǎn)生或這兩者受到了破壞。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述白細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞，并且其中T淋巴細(xì)胞的增殖受到破壞。
20.權(quán)利要求15的方法，其中所述白細(xì)胞包括嗜堿性粒細(xì)胞，并且其中嗜堿性粒細(xì)胞的組胺釋放受到破壞。
21.破壞破骨細(xì)胞的功能的方法，所述方法包括使破骨細(xì)胞與足以抑制所述破骨細(xì)胞中PUK δ活性的量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物接觸。
22.緩解哺乳動(dòng)物的骨重吸收病癥的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物。
23.抑制造血源的癌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的方法，所述方法包括使癌細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物接觸。
24.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制PUKδ的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物在制備用于破壞有需要的個(gè)體中的破骨細(xì)胞功能的藥物中的用途。
26.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物在制備用于緩解有需要的個(gè)體中的骨重吸收病癥的藥物中的用途。
27.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療造血源的癌癥的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求27的用途，其中所述造血源的癌癥是淋巴瘤或白血病。
29.用于人類藥用的制品，包含(a)包含權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物；和(b)容器，其任選進(jìn)一步包含包裝插頁(yè)，其說(shuō)明該組合物用于治療由PIIδ活性介導(dǎo)的疾病或病癥。
30.用于人類藥用的制品，包含(a)包含權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物；和(b)容器，其任選進(jìn)一步包含包裝插頁(yè)，其說(shuō)明該組合物用于治療骨重吸收病癥或造血源的癌癥。
31.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、單關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或脊柱炎的藥物中的用途。
32.制備式(II)的化合物的方法，包括a)將式(3)的硝基化合物還原形成式⑷的化合物；從式的化合物除去氮保護(hù)基，產(chǎn)生式(5)的游離胺；和 (c)使式(5)的化合物在醇溶劑中與6-溴嘌呤接觸，形成式(6)的化合物 燒基；(5)其中兩個(gè)R1是相同的，并且代表氫、鹵素或C1 R2和R3獨(dú)立地是氫，鹵素或C"烷基；R4 是氫，鹵素，ORa, CN, C2-C6 炔基，C( = 0)R% C( = 0)NRaRb, C3-C6 雜環(huán)烷基，C1-C3-亞烷基-C3-C6-雜環(huán)烷基，0-C「C3-亞烷基-ORa，O-C1-C3-亞烷基-NRaRb，) -C1-C3-亞烷基-C3-C6-環(huán)烷基，O-C1-C3-雜環(huán)烷基，O-C1-C3-亞烷基-C+CH或O-C1-C3-亞烷基_C( = 0) NRaRb ；R是C1-C3烷基，鹵素，CF3或CH2-C3_6-雜環(huán)烷基；R，，是 C1-C3 烷基，CH2CF3,苯基，CH2C+CH，C1-C3-亞烷基 _0Rb，C1-亞烷基-NRaRb 或 Ch 亞烷基-NH-C ( = 0) ORa ；R””是氫，鹵素或NRaRb;Ra是H，Ch烷基或CH2-苯基；并且12Rb是氫或CV3烷基。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)了作為人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制劑的喹唑啉酮。本申請(qǐng)還公開(kāi)了抑制PI3Kδ活性的化合物，包括選擇性抑制PI3Kδ活性的化合物。也公開(kāi)了用所述化合物抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ同工型(PI3Kδ)活性的方法和治療疾病的方法，所述疾病如免疫病和炎癥，其中PI3Kδ在白細(xì)胞功能中起作用。
文檔編號(hào)A61K31/517GK102229609SQ201110101018
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2005年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月13日
發(fā)明者A·R·奧利弗, D·黃, E·A·克西基, F·阮, H·C·區(qū), J·特賴伯格, K·D·普里, K·W·福勒 申請(qǐng)人:艾科斯有限公司