專利名稱：含單官能團的多級支化聚乙二醇及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種支化聚乙二醇及其制備方法，具體是指含單官能團的多級支化聚乙二醇及其合成方法。
背景技術(shù)：
目前，在生物藥物載體的研究中，研究最多的是對線性單羥基聚乙二醇的羥基進行修飾轉(zhuǎn)化成高反應(yīng)活性的官能團，如活性酯，醛基，氨基等。相比較于相同分子量的線性聚乙二醇，含單官能團的支化(雙臂及多臂)聚乙二醇具有更大的分子體積，因而更有利于對小分子藥物的修飾與改性。同時，由于特殊的分子形態(tài)，這種支化聚乙二醇可以在藥物的表層形成一層傘形的保護層，增大了藥物分子周圍的空間位阻，比之線性聚乙二醇更有效的阻止了體內(nèi)其它大分子物質(zhì)對藥物的進攻，進而減少了藥物在生物體內(nèi)失活或被酶水解的程度。最早的含單官能團的支化聚乙二醇是在1988年由Yamsuki等制得。他們首先將線性甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯與正亮氨酸偶合，然后將產(chǎn)物的羧酸端基活化后再分別與賴氨酸的α及ε位的胺基反應(yīng)，制備了帶有羧酸基團的雙臂聚乙二醇。但該產(chǎn)物由于在骨架結(jié)構(gòu)上存在著酯鍵，容易發(fā)生水解，在作為修飾劑使用時會降低聚乙二醇化的效率(Agric. Biol. Chem.，1988，52，2185-2196)。1990年Wada等以線性甲氧基聚乙二醇取代三氯代三嗪的兩個氯原子制備了雙臂聚乙二醇，并利用第三個氯原子為反應(yīng)官能團對蛋白質(zhì)進行了改性。但由于三氯代三嗪的潛在毒性，未能得到廣泛應(yīng)用(Ann. N. Y. Acad. Sci.，1990，613，95-108)。1995年Monfardini連接將2根線性甲氧基聚乙二醇接到到賴氨酸的兩個氨基上得到帶兩臂的分叉型聚乙二醇，然后將賴氨酸的羧基活化成琥珀酰亞胺活化酯，并用于蛋白質(zhì)修飾研究(Bioconjugate Chemistry, 1995，6，62-69)，此方法是目前推廣最普遍的制備含單官能團的支化聚乙二醇及其藥物衍生物的方法，并已經(jīng)在三種商業(yè)化的藥物中得到運用。其中，兩個是蛋白質(zhì)，分別為α -interferon( α -干擾素)和anti-TNF-rec印tor (TNF 受體-抗體)；另外一個為核酸適體，anti-VEGF(血管內(nèi)皮生長因子抗體)。但該方法也有以下三種主要的缺點1.合成周期長，因為該方法是通過兩步偶合的方法將線性聚乙二醇接入到賴氨酸的兩個氨基上，因此，其通常要花費大量時間在線性聚合物和支化聚合物的分離上，并且往往產(chǎn)率低，所得產(chǎn)品也為這兩者的混合物；2.由于同α位的氨基偶合的線性聚乙二醇生成的是不穩(wěn)定的氨基甲酸酯鍵，在堿性條件下容易水解斷裂，從而影響試劑的使用(Bioorg. Med. Chem.，2004，12， 5031-5037)；3.該支化聚乙二醇的活性基團位于該聚合物的中點，由于位阻效應(yīng)在同藥物分子偶合時，效率極低，通常需要過量5 50倍的支化聚乙二醇才能使反應(yīng)充分。此外，由于各種蛋白質(zhì)之間的結(jié)構(gòu)差異性，因而，為了使得蛋白質(zhì)受到聚乙二醇更充分的保護，需要精細設(shè)計不同支化度、分子量的聚乙二醇來更好地將蛋白質(zhì)藥物保護起來。而目前上述最經(jīng)典的制備支化聚乙二醇的偶合反應(yīng)難以滿足這種精細合成的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了含單官能團的多級支化聚乙二醇，用以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，該含單官能團的多級支化聚乙二醇的單功能基團設(shè)置在端點，可以簡單并精確地調(diào)節(jié)確切支化結(jié)構(gòu)和分子量，并節(jié)約支化聚乙二醇的合成時間。本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下含單功能基團的多級支化聚乙二醇，其分子量為2，000 1，000, 000,并具有以下的結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1.含單功能基團的多級支化聚乙二醇，其分子量為2，000 結(jié)構(gòu)通式
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的含單功能基團的多級支化聚乙二醇，其特征在于R為0H。
3.權(quán)利要求2的含單功能基團的多級支化聚乙二醇的合成方法，其特征在于，包括以下的步驟a、向干燥潔凈的容器中依次加入摩爾比為1 1的二醇和乙烯基乙醚，以及作為反應(yīng)溶劑的四氫呋喃，隨后加入對甲苯磺酸作為催化劑，在0°C反應(yīng)3 5小時，攪拌過夜后，滴加飽和碳酸鈉水溶液至PH = 7，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾，在75°C下旋蒸除去未反應(yīng)的乙烯基乙醚以及四氫呋喃，以乙醚為洗脫劑，通過柱層析提純產(chǎn)物，旋蒸去乙醚后，即得到兩端分別為保護羥基和未保護羥基的二醇衍生物，反應(yīng)式如下產(chǎn)O
4.根據(jù)權(quán)利要求3的含單功能基團的多級支化聚乙二醇的制備方法，其特征在于其中的R基團OH可以繼續(xù)修飾為OCH2CH2CN或OCH2CH2CH2NH2或Br或 N,或 OCH2CHO 或 0CH2CH2C00H 或 OCH2CH2CONH2 或 OCH2CH = CH2 或 OCH2C 三 CH 或
全文摘要
本發(fā)明公開了含單功能基團的多級支化聚乙二醇及其合成方法，其分子量為2,000～1,000,000，并具有以下的結(jié)構(gòu)通式其中，R為OH或OCH2CH2CN或OCH2CH2CH2NH2或Br或N3或OCH2CHO或OCH2CH2COOH或OCH2CH2CONH2或OCH2CH＝CH2或OCH2C≡CH或X為甲基或乙基，z為X基團的數(shù)目，n1、n2、n3......分別為1、2、3......級分枝鏈的聚合度且為10～500的整數(shù)，其中分枝級數(shù)不小于2且各級分枝上的分枝鏈數(shù)量不小于2。該含單官能團的多級支化聚乙二醇的單功能基團設(shè)置在端點，可以簡單并精確地調(diào)節(jié)確切支化結(jié)構(gòu)和分子量，并節(jié)約支化聚乙二醇的合成時間。
文檔編號A61K47/48GK102367291SQ20111010598
公開日2012年3月7日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者劉超, 翁文桂 申請人:劉超, 翁文桂