專利名稱：4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物及其制備方法和用途，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是目前人類健康的一大威脅。在中國，伴隨環(huán)境污染的加劇，惡性腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，醫(yī)療費(fèi)用逐年上升，嚴(yán)重制約著國家的可持續(xù)發(fā)展。據(jù)衛(wèi)生部最新發(fā)布的《中國慢性病報(bào)告》顯示，近20年來，我國癌癥死亡率上升了 29%。癌癥患者的平均5年生存率仍然很低，據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，目前我國癌癥治愈率(5年生存率)仍徘徊在20%-30%左右。其中肺癌僅10%，肝癌3%左右。臨床上對于惡性腫瘤的治療，一般有外科手術(shù)、放療、藥物化療等。其中藥物化療可以針對局部性 和擴(kuò)散性組織癌變，臨床應(yīng)用十分廣泛。但是傳統(tǒng)的藥物選擇性較差，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時也會殺死正常組織的細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，制約了某些藥物的使用。今年來隨著分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，人類在確認(rèn)癌癥的某些關(guān)鍵性的治療靶點(diǎn)方面取得了巨大的進(jìn)步，導(dǎo)致了許多基于特定靶點(diǎn)的新型抗腫瘤藥物的誕生，如針對拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的依林特肯(irinotecan)及拓?fù)涮乜?topotecan),干擾微管蛋白合成的異長春花堿(navelbine)，紫杉醇(taxol)，紫杉特爾(taxotere)等等。磷脂酰肌醇3_激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)是一類特異性催化磷酯酰肌醇3_位輕基磷酸化，產(chǎn)生具有第二信使作用的肌醇脂物質(zhì)的激酶，是腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用的調(diào)節(jié)因子。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制惡性腫瘤生長的目的。如體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)典型的磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑LY294002對胃癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、食管癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞等有抑制生長促進(jìn)凋亡的作用。香豆素的衍生物有些存在于自然界，有些則可通過合成方法制得。以香豆素為母核的藥物目前多為口服抗凝血藥物，它們的共同結(jié)構(gòu)是4-羥基香豆素。
權(quán)利要求
1.4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物，其特征在于R1 R4獨(dú)立的為H、鹵素取代Cl C8烷基、Cl C8烷基、鹵素、氨基、CF3、Cl C8烷氧基、帶有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、異噁唑、Cl C8烷基取代磺酰基、帶有取代基的苯磺?；?，取代基為H、Cl C8烷基、Cl C8烷氧基、鹵素、氨基、硝基或CF3 ； R6獨(dú)立的為H、羥基、硝基、氨基、CF3、C1 C8烷基、鹵素或帶鹵素取代Cl C8烷基； R7獨(dú)立的為帶有取代基的苯基、
3.權(quán)利要求I所述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物制備時所用的中間體，結(jié)構(gòu)如式II所示
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中間體，其特征在于R1 R4獨(dú)立的為H、鹵素取代Cl C8烷基、Cl C8烷基、鹵素、氨基、Cl C8烷氧基、帶有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、異噁唑、Cl C8烷基取代磺酰基、帶有取代基的苯磺?；?，取代基為H、Cl C8烷基、Cl C8烷氧基、鹵素、氨基、硝基或CF3 ；R6獨(dú)立的為H、羥基、硝基、氨基、CF3、Cl C8烷基、鹵素或帶鹵素取代Cl C8烷基； 進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl R4獨(dú)立的為H、Cl C8烷基、？、(1、81~、氨基或(1 08烷氧基；R6獨(dú)立的為H或Cl C8烷基；再進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl R4獨(dú)立的為H、Cl C8烷基、F、Cl、Br或Cl C8烷氧基；R6為H或Cl C8烷基； 最優(yōu)的，Rl R4獨(dú)立的為H、Cl C8烷基、F、Cl、Br或Cl C8烷氧基；R6為H。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中間體，其特征在于R3為Br，結(jié)構(gòu)如式III所示
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中間體，其特征在于R3為-0-R10，結(jié)構(gòu)如IV所示
7.權(quán)利要求3 6任一項(xiàng)所述中間體的合成方法,其特征在于權(quán)利要求3 6任一項(xiàng)所述中間體的4-鹵素取代衍生物與疊氮鈉反應(yīng)即得。
8.權(quán)利要求I或2所述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物的合成方法，其特征在于 方法一權(quán)利要求3 6任一項(xiàng)所述中間體與R7、R8取代炔烴以五水硫酸銅-銅粉作為催化劑，通過Huisgen-I, 3- 二偶極環(huán)加成反應(yīng)制得； 方法二 權(quán)利要求3 6任一項(xiàng)所述中間體和R7、R8取代炔烴以五水硫酸銅-維生素C鈉鹽作為催化劑，通過Huisgen-I, 3- 二偶極環(huán)加成制得。
9.權(quán)利要求I或2所述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
10.藥物組合物，以權(quán)利要求I或2所述4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物為活性成分，添加藥物常用輔料制備而成。
11.4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物制備所用的中間體，結(jié)構(gòu)如式V所示
全文摘要
本發(fā)明涉及4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物及其制備方法和用途，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一類新的4-1，2，3-三氮唑-香豆素衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示，該類化合物具有抗腫瘤活性，為抗腫瘤藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。
文檔編號A61K31/625GK102746281SQ20111010866
公開日2012年10月24日 申請日期2011年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月22日
發(fā)明者宋相容, 李銳, 趙瀛蘭, 魏于全 申請人:四川大學(xué)