專利名稱：一種治療腦損傷及神經(jīng)退行性病變的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及ー種改善微環(huán)境促進(jìn)神經(jīng)再生，治療腦損傷及神經(jīng)退行性病變的藥物組合物及其應(yīng)用。更具體的說是通過將丹參總酚酸與黃芩苷提取物配伍組合，制備具有改善局部微環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)再生，改善肢體功能，改善認(rèn)知功能的藥物組合物。
背景技術(shù)：
腦損傷及神經(jīng)退行性疾病主要包括腦出/缺血損傷、中風(fēng)、缺血性癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病以及腦外傷等，具有致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高以及并發(fā)癥多的特點。腦損傷后早期一般都伴隨腦內(nèi)神經(jīng)元缺失、意識、語言、肢體功能以及學(xué)習(xí)記憶能力下降等癥狀。后遺癥期主要表現(xiàn)為病情平穩(wěn)，失去的功能不再有明顯好轉(zhuǎn)。中藥及其有效成分常用于腦損傷及神經(jīng)退行性疾病的治療。中藥及其有效成分不僅可以在腦損傷早期改善血液循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞及提高神經(jīng)元的抗損傷能力，對于腦損傷恢復(fù)期及后遺癥的治療也具有明確的療效。近年研究表明，成年動物或人中樞神經(jīng)系統(tǒng)多區(qū)域存在著具有多向分化潛能的神經(jīng)干細(xì)胞，至少在幾個確定的區(qū)域內(nèi)神經(jīng)再生貫穿整個生命過程。神經(jīng)干細(xì)胞具有自我更新，多潛能分化等特點，可以補充替代損傷的神經(jīng)細(xì)胞，為神經(jīng)損傷修復(fù)提供了新策略。然而在正常情況下腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)目太少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)再生的發(fā)生頻率很低。雖然幾種傷害性刺激，比如缺血、外傷、神經(jīng)變性等能夠引起內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的増殖，但新生的神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)目較少，神經(jīng)分化比例也較低，并不足以產(chǎn)生自我修復(fù)效果。這就使人們不得不寄希望于通過外源性干預(yù)促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)再生。基于神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)再生過程主要涉及以下幾個步驟(I)通過不斷自我更新和增殖獲得足夠數(shù)目的神經(jīng)干細(xì)胞以補充缺失的組織細(xì)胞；(2)通過使神經(jīng)干細(xì)胞向特定類型的神經(jīng)細(xì)胞誘導(dǎo)分化以補充脫失的神經(jīng)細(xì)胞；(3)通過促進(jìn)新生的神經(jīng)細(xì)胞存活并建立功能性聯(lián)系以達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)功能重建的目的。祖國醫(yī)學(xué)在治療腦損傷及神經(jīng)退行性疾病方面具有豐富的理論知識和臨床經(jīng)驗，結(jié)合代醫(yī)學(xué)對神經(jīng)損傷修復(fù)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的認(rèn)識，可以從中藥及其有效成分中快速發(fā)現(xiàn)治療神經(jīng)損傷疾病的藥物。研究表明，人參皂苷、阿魏酸、丹酚酸B等中藥有效成分不僅可以改善局部微環(huán)境，還可以直接作用于神經(jīng)干細(xì)胞促進(jìn)其増殖。清熱類中藥有效成分黃芩苷可以特異性誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化。然而神經(jīng)干細(xì)胞的増殖與分化是相互矛盾的，藥物單純的促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖不僅不能有效的得到一定數(shù)目的神經(jīng)元，還增加了罹患腫瘤的風(fēng)險；而一味的促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化，也就抑制了神經(jīng)干細(xì)胞的増殖，同樣得不到足夠數(shù)目的神經(jīng)元以替代損傷的神經(jīng)細(xì)胞。本發(fā)明的丹參總酚酸與黃芩苷提取物配伍組合物不僅可以改善微環(huán)境，還在維持足夠數(shù)目神經(jīng)干細(xì)胞的前提下，提高神經(jīng)元分化的比例，促進(jìn)神經(jīng)再生達(dá)到治療腦損傷及神經(jīng)退行性疾病的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種藥物組合物，特別涉及丹參總酚酸與黃芩苷提取物配伍，可用于改善腦內(nèi)微環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)再生，改善肢體肢體功能，改善認(rèn)知功能。本發(fā)明的中藥有效成分組合物可以被制備成任何一種治療腦損傷及神經(jīng)退行性病變的制劑。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)
ー種用于治療腦損傷及神經(jīng)退行性病變后神經(jīng)損傷修復(fù)及再生的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量份數(shù)的組份組成
丹參總酚酸1-100份，黃芩苷提取物0. 5-200份，其中丹參總酚酸含有大于70%重量的丹酚酸B，黃芩苷提取物含有大于90%重量的黃芩苷。 本發(fā)明優(yōu)選的組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為1-50 :50_1。本發(fā)明優(yōu)選的組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為10-30 :5_30。本發(fā)明優(yōu)選的組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為30:10 本發(fā)明優(yōu)選的組合物的重量份數(shù)比為丹參總酚酸10份，黃芩苷提取物20份。進(jìn)ー步優(yōu)選為丹參總酚酸1-50份，黃芩苷提取物1-50份。進(jìn)ー步優(yōu)選為丹參總酚酸5-40份，黃芩苷提取物2-35份。進(jìn)ー步優(yōu)選為丹參總酚酸10-30份，黃芩苷提取物5-30份。進(jìn)ー步優(yōu)選為丹參總酚酸15-25份，黃芩苷提取物15-25份。進(jìn)ー步優(yōu)選為丹參總酚酸I份，黃芩苷提取物4份 進(jìn)ー步優(yōu)選為丹參總酚酸20份，黃芩苷提取物20份。本發(fā)明所述的藥物組合物，其它是注射液、凝膠劑、滴鼻劑、顆粒劑、片劑、膠囊、ロ服液或滴丸。本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量為在下述重量份范圍相對現(xiàn)有技術(shù)均產(chǎn)生了更優(yōu)的技術(shù)效果
本發(fā)明所述制備的藥物，是用上述丹參總酚酸和黃芩苷提取物的配伍作為藥物活性成分制備成的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)需要可以含有藥物可接受的載體，其中丹參總酚酸和黃芩苷提取物的配伍作為藥物活性成分，其在組合物中所占的重量百分比可以是
0.P/o-99. 9%，其余為藥物可接受的載體。對于以片劑或膠囊的形式ロ服，可以將本發(fā)明的組合物與無毒性的、藥學(xué)可接受的賦形劑例如粘合劑(例如，預(yù)膠化玉米淀粉、聚こ烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和其他還原糖和非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸鈉、甘油二十ニ烷酸酯、硬脂酸鈣等)；崩解劑(例如，土豆淀粉或淀粉羥こ酸鈉)；或潤濕劑(例如，月桂硫酸鈉)、著色和調(diào)味劑、明膠、增甜劑、天然和合成膠(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鹽)、緩沖鹽、羧甲基纖維素、聚こニ醇、蠟等。對于液體劑型的ロ服施用，可以將本發(fā)明的組合物與無毒性的、藥學(xué)可接受的惰性載體(例如こ醇、甘油、水)、懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如，杏仁油、油性酷、こ醇或分餾植物油)、防腐劑(例如，尼泊金甲酯或丙酷，或山梨酸)等混合。也可以加入穩(wěn)定劑例如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酷、抗壞血酸鈉、檸檬酸)，以穩(wěn)定該劑型。本發(fā)明的藥物組合物可以是任何一種藥劑學(xué)常規(guī)劑型，如注射劑、凝膠劑、顆粒齊U、片劑、噴霧劑、膠囊、ロ服液、滴丸等。本發(fā)明的藥物組合物具有以下醫(yī)藥用途制備治療缺血性腦損傷、中風(fēng)、神經(jīng)損傷、血管性癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁、癲癇以及外傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷等藥物；制備血管新生誘導(dǎo)劑包括心、腦血管新生的誘導(dǎo)劑。本發(fā)明所述丹參總酚酸也可以按如下的方法制備
取丹參飲片，加水浸泡提取，收集提取液并酸化，靜置，過濾，收集濾液，經(jīng)大孔樹脂純化，こ醇梯度洗脫，并將洗脫液濃縮干燥，制得丹參總酚酸，其中丹酚酸B占丹參總酚酸總重量的重量百分比大于70%。
本發(fā)明所述黃芩苷提取物也可以按如下的方法制備
取黃芩飲片，加水煎煮，過濾后合并濾液，向上清液中加入鹽酸，調(diào)整PH值為I. 0左右，靜置，沉淀物烘干，制得黃芩苷提取物，其中黃芩苷占黃芩苷提取物總重量的重量百分比大于 90%。本發(fā)明進(jìn)一步公開了丹參總酚酸與黃芩苷提取物配伍的組合物在治療缺血性腦損傷、中風(fēng)恢復(fù)期及后遺癥以及血管性癡呆藥物中的應(yīng)用。包括組合物在治療腦神經(jīng)損傷藥物中的應(yīng)用；組合物在治療阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥藥物中的應(yīng)用；組合物在治療血管新生誘導(dǎo)劑藥物中的應(yīng)用；組合物在治療腦血管新生誘導(dǎo)劑藥物中的應(yīng)用。 其中優(yōu)選的組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為1-50 50-1 ;優(yōu)選的組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為10-30 5-30 ;優(yōu)選的組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為30:10 ;優(yōu)選的組合物的重量份數(shù)比為丹參總酚酸10份，黃芩苷提取物20份。所述的各種治療用途是通過以下實驗證明的
(I)本發(fā)明丹參總酚酸與黃芩苷提取物組合物對體外神經(jīng)再生的影響體外培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞，加入藥物進(jìn)行干預(yù)，實驗設(shè)置空白對照組、丹參總酚酸組，黃芩苷提取物組，丹參總酚酸黃芩苷提取物(1:60、1:50、1:40、5:35、10:30、20:20、30:10、35:5、40:1、50:1、60:1)配伍組，藥物作用72小時，撤去藥物后使其貼壁并誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化，分化3天后，固定細(xì)胞，進(jìn)行MAP-2 (神經(jīng)元標(biāo)志物)免疫熒光化學(xué)染色，標(biāo)記神經(jīng)干細(xì)胞分化后的神經(jīng)元，熒光顯微鏡下計數(shù)各組神經(jīng)元絕對數(shù)目，考察丹參總酚酸與黃芩苷提取物配伍對體外神經(jīng)再生的影響，并明確其協(xié)同作用。結(jié)果顯示丹參總酚酸和黃芩苷提取物在體外以1:50-50:1范圍內(nèi)各組配伍神經(jīng)元絕對數(shù)目均顯著高于單獨應(yīng)用黃芩苷提取物和丹參總酚酸組，結(jié)果提示丹參總酚酸與黃芩苷提取物在1:50-50:1范圍內(nèi)配伍具有協(xié)同促進(jìn)神經(jīng)再生的作用。當(dāng)?shù)⒖偡铀崤c黃芩苷提取物以I :60或60:1比例配伍時，與對照組比較神經(jīng)元數(shù)目顯著減少(結(jié)果見表I)。表I丹參總酚酸與黃芩苷提取物配伍對體外神經(jīng)再生的影響(
ズn=12)
權(quán)利要求
1.ー種用于治療腦損傷及神經(jīng)退行性病變后神經(jīng)損傷修復(fù)及再生的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量份數(shù)的組份組成 丹參總酚酸1-100份，黃芩苷提取物0. 5-200份，其中丹參總酚酸含有大于70%重量的丹酚酸B，黃芩苷提取物含有大于90%重量的黃芩苷。
2.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為1-50 :50-1。
3.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為10-30 :5-30。
4.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述組合物丹參總酚酸黃芩苷提取物的重量份數(shù)比為30:10。
5.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述組合物的重量份數(shù)比為丹參總酚酸10份，黃芩苷提取物20份。
6.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述組合物的重量份數(shù)比為丹參總酚酸I份，黃芩苷提取物4份。
7.權(quán)利要求1-6任意一項所述的藥物組合物，其它是注射液、凝膠劑、滴鼻劑、顆粒齊U、片劑、膠囊、ロ服液或滴丸。
8.權(quán)利要求1-6任意一項所述組合物在制備治療缺血性腦損傷、中風(fēng)恢復(fù)期及后遺癥以及血管性癡呆藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-6任意一項所述組合物在制備治療腦神經(jīng)損傷，包括阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-6任意一項所述組合物在制備治療腦血管新生誘導(dǎo)劑藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療腦損傷及神經(jīng)退行性病變恢復(fù)期及后遺癥的藥物組合物，它是通過將丹參總酚酸與黃芩苷提取物配伍組合應(yīng)用，具有明顯改善局部微環(huán)境，改善肢體活動和認(rèn)知功能的作用。藥理實驗證實，本發(fā)明的組合物能夠調(diào)控血管生成相關(guān)因子的表達(dá)，改善局部微環(huán)境。促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，并可誘導(dǎo)其向神經(jīng)元方向定向分化，促進(jìn)功能性神經(jīng)再生。本發(fā)明的中藥有效成分組合物可以被制備成任何一種治療腦損傷及神經(jīng)退行性病變的藥物制劑。
文檔編號A61K36/539GK102755380SQ20111010943
公開日2012年10月31日 申請日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者國大亮, 莊朋偉, 張密霞, 張艷軍 申請人:天津中醫(yī)藥大學(xué)