專利名稱：穩(wěn)定的含有胸腺肽1衍生物的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及包含胸腺肽1衍生物儲(chǔ)存穩(wěn)定的藥物制劑。
背景技術(shù)：
多肽類藥物目前已廣泛應(yīng)用于臨床研究或治療過(guò)程中。穩(wěn)定的、高品質(zhì)的、能夠產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的治療性多肽類藥物制劑，對(duì)于研究人員來(lái)說(shuō)，還是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。多肽類藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性兩大方面；影響其化學(xué)穩(wěn)定性的因素主要是共價(jià)鍵的變化，如水解、脫氨、氧化、消旋或交聯(lián)作用；影響物理穩(wěn)定性因素包括變性、聚集、 吸附或沉淀等。胸腺中包含多種激素，其中胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α 1都是胸腺激素類的免疫調(diào)節(jié)劑，具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化和成熟的作用，同時(shí)能修復(fù)受損的T淋巴細(xì)胞，在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。胸腺肽是動(dòng)物胸腺提取物，含有各種胸腺激素，而胸腺五肽和胸腺肽α 1是人體胸腺激素中重要的活性組分，由人工合成，有效成分確切，作用機(jī)制清楚，無(wú)需皮試。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timimox”上市，在臨床推廣過(guò)程中，胸腺五肽由于純度高、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切、安全可靠而受到廣大醫(yī)患的歡迎；胸腺肽α 1 在上世紀(jì)末，意大利賽生公司的產(chǎn)品“Zidaxin”已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，單獨(dú)使用或與抗病毒藥物和抗癌癥藥物聯(lián)用具有較好療效，而且在國(guó)外也已在30多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市。臨床應(yīng)用證明胸腺肽α 1安全性好，幾乎無(wú)不良反應(yīng)，使用前無(wú)需皮試。胸腺肽及胸腺素α 1的注射液，在儲(chǔ)存過(guò)程中，含量和活性有所下降(Wu Ying, et al和Liu Rui, et al)；目前，市售多為注射用的胸腺肽及胸腺素α 1的凍干粉針，這不僅在臨床上給醫(yī)患使用增加了很多麻煩，而且還使得制造成本明顯提高。因此，采用不同的制備工藝以及加添不同種類的穩(wěn)定劑，常用于多肽類藥物制劑的開發(fā)中，以提高其穩(wěn)定性。對(duì)于非胃腸道制劑來(lái)說(shuō)，儲(chǔ)存期限至少為一年或者更長(zhǎng)?？紤]到樣品運(yùn)輸過(guò)程的溫度變化及震蕩情況。因此，有必要改善胸腺素及其衍生物藥物組合物的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供包含胸腺肽1衍生物、藥學(xué)可接受的表面活性劑、穩(wěn)定劑以及等滲調(diào)節(jié)劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物的PH范圍為3. 0至10. 0。其中，優(yōu)選地，所述的胸腺肽1衍生物為PEG修飾的胸腺肽1及其類似物，其濃度選自0. lmg/ml 至 25. 6mg/ml、0. 8mg/ml 至 25. 6mg/ml 或 1. 6mg/ml 至 12. 8mg/ml ；所述的表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或泊洛沙姆188，優(yōu)選聚山梨酯80或泊洛沙姆188 ；其用量為0. 01%至10%，優(yōu)選0. 05%至5%;所述的穩(wěn)定劑選自L-谷胱甘肽、L-精氨酸、L-組氨酸、精氨酸、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，優(yōu)選L-谷胱甘肽；其用量為0. 01%至5. 0%，優(yōu)選0. 02%至0. 5% ；所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、甘露醇、山梨醇、甘油或木糖醇；其pH的范圍為3.0至10.0;還包含藥學(xué)可接受緩沖液，可選自磷酸鹽或/和醋酸及其鹽緩沖液，優(yōu)選醋酸、醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或/和磷酸二氫鈉。在一個(gè)實(shí)施例中穩(wěn)定劑的濃度是0. 01%至約5. 0% ；在另一實(shí)施例中穩(wěn)定劑的濃度是0. 2% ；在另一實(shí)施例中用到穩(wěn)定劑是L-谷胱甘肽；在另一實(shí)施例中表面活性劑的濃度為0. 01%至約10% ；在另一實(shí)施例中表面活性劑的濃度為0. 05%至約2% ；在另一實(shí)施例中用到的表面活性劑為泊洛沙姆188 ；在另一實(shí)施例中用到的表面活性劑為Tween80 ；在一個(gè)實(shí)施例中緩沖液的pH值為3. 0-10 ；在另一實(shí)施例中緩沖液的pH值為5-7. 5 ；在另一實(shí)施例中緩沖液的pH值為6. 8 ；本發(fā)明的又一目的在于提供制備所述的藥物組合物的方法，其包括將所述胸腺肽 1衍生物溶解并且混合穩(wěn)定劑和等滲調(diào)節(jié)劑，經(jīng)脫碳、冷卻后，再低溫將藥物緩慢溶解的制備過(guò)程，其中，優(yōu)選地，所述的溶解是在低溫條件下完成，優(yōu)選0 V和30 V之間，更優(yōu)選0 V和20 V之間， 更優(yōu)選0°C和15°C之間；其pH在3. 0至10. 0之間，優(yōu)選4. 5至8. 5之間，更優(yōu)選5. 0至7. 5之間，更優(yōu)選 6. 8、7· 2 或 6. 5 ；其在制備藥物組合物后無(wú)菌過(guò)濾分裝充氮?dú)夥庋b。其中，此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”指包含活性化合物或其衍生物以及藥物賦形劑 (如緩沖液、防腐劑和張力調(diào)節(jié)劑)的產(chǎn)品。該藥物組合物可用作治療、預(yù)防和診斷的試劑。此處所用的術(shù)語(yǔ)“儲(chǔ)存穩(wěn)定的藥物組合物”指其至少在2 8°C條件下穩(wěn)定一年。 穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的”指正常藥物開發(fā)中可以應(yīng)用，即對(duì)患者的應(yīng)用不
產(chǎn)生毒副作用。此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受緩沖液”指藥學(xué)上常用來(lái)保持藥物的pH值環(huán)境恒定，緩沖液包括磷酸鹽、醋酸鹽、Tris、組氨酸鹽和檸檬酸鹽。此處所用的術(shù)語(yǔ)“等滲劑”指在藥物組合物中用來(lái)改變藥物組合物的滲透壓的化合物。等滲劑包括NaCl、甘露醇、山梨醇、甘油和木糖醇等。此處所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定劑”指加至包含胸腺肽1的藥物組合物中，用來(lái)起穩(wěn)定作用的化合物。用于藥物制劑的穩(wěn)定劑的實(shí)例包括L-精氨酸、L-組氨酸、精氨酸和L-谷胱甘肽。此處所用的術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”指是指具有固定的親水親油基團(tuán)，在溶液的界面能定向排列，并能使表面張力顯著下降的分子或離子。表面活性劑優(yōu)選在界面積蓄，其親水部分朝向水(親水相)，親脂部分朝向油或疏水相(即玻璃、空氣、油等等)。常用的陰離子表面活性劑有去氧膽酸鈉鹽、十二烷基磺酸鈉、氨基丁三醇十二烷基磺酸鈉、辛酸鈉；常用的陽(yáng)離子表面活性劑有溴化烷基三甲基銨、氯化苯甲烴銨、溴化十二烷基三甲基銨等；常用的非離子型表面活性劑可選自泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、Brij35、Brij56、 Brij72、Brij76 等。此處所用的術(shù)語(yǔ)“胸腺肽1衍生物”指得是胸腺肽1的C端連接在聚乙二醇的一個(gè)末端或其兩個(gè)末端，或者用其他高分子化合物修飾得來(lái)的胸腺肽1的衍生物。此處所用的術(shù)語(yǔ)“約”指所述數(shù)值適當(dāng)?shù)慕咏?，如加減10%。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)如下實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，所述實(shí)施例不理解為進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解所述的特定方法和結(jié)果僅僅是說(shuō)明性的。實(shí)施例1稱取一定比例的磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉溶于新制的注射用水中，用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH至約3. 0,5. 0,7. 0,10. 0，然后分別加入0. 的活性炭置60°C水浴中保溫15min并趁熱過(guò)濾脫炭，取續(xù)濾液置冰浴中冷卻至15°C以下，稱取處方量(1. 6mg/ml) 的PEG胸腺肽1，緩慢攪拌使之溶解并用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)藥液的pH至約3. 0,5. 0,7. 0、 10. 0，最后將藥液用0. 22 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，充氮?dú)夂髩喝?，軋蓋。將樣品分別置 25°C和40°C條件下考察其穩(wěn)定性，考察指標(biāo)為性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量及濁度，結(jié)果見表1。表 1
權(quán)利要求
1.包含胸腺肽1衍生物、藥學(xué)可接受的表面活性劑、穩(wěn)定劑以及等滲調(diào)節(jié)劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定的藥物組合物，其中所述組合物的PH范圍為3. 0至10. 0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的胸腺肽1衍生物為PEG修飾的胸腺肽1及其類似物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的胸腺肽1衍生物的濃度選自0.Img/ ml 至 25. 6mg/ml、0. 8mg/ml 至 25. 6mg/ml 或 .1. 6mg/ml 至 12. 8mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或泊洛沙姆188。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自聚山梨酯80。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自泊洛沙姆188。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑用量為 0. 01%至 10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑用量為0.05%至5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的穩(wěn)定劑選自L-谷胱甘肽、L-精氨酸、L-組氨酸、精氨酸、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述的穩(wěn)定劑選自L-谷胱甘肽。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的藥物組合物，其中所述的穩(wěn)定劑用量為0.01 %至 5. 0%。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述的穩(wěn)定劑用量為0.02%至0. 5%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、甘露醇、 山梨醇、甘油或木糖醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中pH的范圍為3.0至10. 0。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中包含藥學(xué)可接受緩沖液。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的藥學(xué)可接受緩沖液選自磷酸鹽或 /和醋酸及其鹽緩沖液。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述的緩沖液選自醋酸、醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或/和磷酸二氫鈉。
18.制備如權(quán)利要求1-17任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其包括將所述胸腺肽1 衍生物溶解并且混合穩(wěn)定劑和等滲調(diào)節(jié)劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的溶解是在低溫條件下完成。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的溫度在0°C和30°C之間。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的溫度在0°C和20°C之間。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述的溫度在0°C和15°C之間。
23.根據(jù)權(quán)利要求19-22任意一項(xiàng)所述的方法，其中pH在3.0至10. 0之間。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中pH在4.5至8. 5之間。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中pH在5.0至7. 5之間。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中pH為6.8。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中pH為7.2。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中pH為6.5。
29.根據(jù)權(quán)利要求19- 任意一項(xiàng)所述的方法，其中制備藥物組合物后無(wú)菌過(guò)濾分裝充氮?dú)夥庋b。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的含有胸腺肽1衍生物的藥物制劑。所述制劑含有胸腺肽1衍生物、pH值為3.0-10.0的生理可接受緩沖液和藥學(xué)上可接受輔料。本發(fā)明的特點(diǎn)在于通過(guò)采用生理可接受緩沖液和加入藥學(xué)上可接受的輔料，增強(qiáng)了制劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102233130SQ201110112139
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2011年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者呂愛(ài)鋒, 孫運(yùn)棟, 孫長(zhǎng)安, 王亞里, 王小雷 申請(qǐng)人:江蘇豪森醫(yī)藥研究院有限公司, 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司