專利名稱：二苯甲醇類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的二苯甲醇類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為腎素抑制劑和在制備治療抗高血壓等與腎素活性有關(guān)疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
天冬氨酸蛋白酶(Aspartic Proteinase)是一類重要的蛋白水解酶，參與機體的新陳代謝及生物調(diào)控作用。一般來說，它們的活性中心由兩個高度保守的催化性天冬氨酸殘基組成。常見的天冬氨酸蛋白酶包括胃蛋白酶，腎素(Renin)，分泌酶(β淀粉樣前體蛋白裂角軍酶，β -site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE)，人類免疫缺陷病毒蛋白酶，人類T細胞白血病病毒蛋白酶等。它們其與許多疾病的發(fā)生相關(guān)，如在高血壓病人中，由于腎素的催化作用使得血管緊張素I水平升高；還有目前普遍認為阿爾茨海默病主要發(fā)病機制之一是由于BACE作用于淀粉樣前體蛋白后的產(chǎn)物β淀粉樣蛋白的異常沉積而形成。此外，人類免疫缺陷病毒及人類T細胞白血病病毒在其成熟過程中均需各自的天冬氨酸蛋白酶的參與。腎素(Renin)，又稱血管緊張素原酶，它由腎臟腎小球合成并釋放，隨后在血液中將血管緊張素原裂解為十肽血管緊張素I (angiotensin I, Ang I)，在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管緊張素 II (angiotensin II, Ang II)，高生物活性的AngII可以通過動脈血管收縮直接升高血壓， 也可以通過調(diào)節(jié)腎上腺釋放醛固酮間接升高血壓。這個從腎素開始到生成醛固酮為止的調(diào)節(jié)機制，稱為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotension-aldosterone system, RAAS)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是藥物治療心血管系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵作用靴點(Zaman Μ. A.等 Nature Reviews Drug Discovery 2002 ;1 :621-36)，它可以通過抑制腎素的分泌、活性、阻止血管緊張素II的生成和阻斷血管緊張素II受體來實現(xiàn)。目前， 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEi)和血管緊張素受體的阻斷劑(AngiotensinATl receptor blockers,ARBS)均已上市，有些藥物成為抗高血壓的一線藥物。但是，當前的ACEi抑制劑和ABRs還存在一些問題，如ACEi的非特異性導(dǎo)致RAAS系統(tǒng)不完全阻斷，從而產(chǎn)生如干咳、 頭痛、血鉀過高等副作用。由于腎素直接調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)中的起始環(huán)節(jié)——AngI生成，且對于內(nèi)源性血管緊張素有高度特異性，因此一直是作用于RASS藥物的研究焦點。此外，通過抑制腎素阻斷RASS除了能降血壓外，還能降低因高血壓造成的患糖尿病和其它心血管疾病的風險。如阻斷RAAS可用于治療肝、腎纖維化(Gaedeke J等Contrib Nephrol.2001 ；135 :153-60, Regina M. P.等 World JGastroenterol. 2009 ； 15 (21) 2579-86)，動脈粥樣硬化、心肌肥厚、心肌纖維化、舒張功能障礙、糖尿病并發(fā)癥(如腎病、 眼部疾病)等疾病。第一代腎素抑制劑是肽類底物類似物，體內(nèi)穩(wěn)定性差，作用時間短，只能腸道外給藥(Cumin F等人J. Biol.Chem，1985 ;260(16) :9154-57.)。此后在其基礎(chǔ)上進行化學修飾，合成了第二代口服擬肽類腎素抑制劑，已公開的相關(guān)專利有W02005051895、 W02005070871、W02007031557等。目前阿利吉倫(aliskiren)已成功上市。近年來， 隨著藥物研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，設(shè)計出第三代非肽類小分子腎素抑制劑。已公開的專利有 W02006042150, W02008036216, W02008156817。盡管目前已公開了一系列的Renin抑制劑，但仍需要開發(fā)新的具有更好的藥效、 藥代結(jié)果和生物利用度的化合物，經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對
映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中包括通式(II)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中包括通式(III)和(IV)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中R4選自氰基、烷基、烷氧基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中p為1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中R3和R4或R4和R5與相連接的原子一起形成一個5 6元雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個0原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中包括通式(V)和(VI)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7任一項所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中η為1，R2為鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中P為1，R12選自環(huán)烷基或雜環(huán)基，優(yōu)選為環(huán)己基或四氫吡喃基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 9任一項所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中該化合物為
11. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽的方法，該方法包括
12. —種通式(IA)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，其中
13. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的通式(IA)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽的方法，該方法包括
14. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求12所述的通式(IA)所示的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽的方法，該方法包括
15.一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1 10任一項所述的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，及可藥用的載體或賦形劑。
16.如權(quán)利要求1 10任一項所述的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，如權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備治療與腎素活性有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述的與腎素活性有關(guān)的疾病選自高血壓、 動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合癥、充血性心衰、心肌肥厚、心肌纖維化、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合癥、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥、 冠狀動脈疾病、血管成形術(shù)后的再狹窄、眼房壓力升高、青光眼、異常血管生長、高醛甾酮癥、認知損害、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)或認知紊亂，其中所述的糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥包括腎病、血管病和神經(jīng)病。
18.如權(quán)利要求1 10任一項所述的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，如權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備腎素抑制劑中的用途。
19.一種抑制腎素的方法，該方法包括給予治療的患者有效劑量的如權(quán)利要求1 10 任一項所述的化合物及其對映體、非對映體或其可藥用的鹽，如權(quán)利要求15所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及二苯甲醇類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的二苯甲醇類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為腎素(Renin)抑制劑和在制備治療抗高血壓等與腎素活性有關(guān)疾病的藥物的用途，其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。
文檔編號A61P27/06GK102372653SQ201110112168
公開日2012年3月14日 申請日期2011年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者吳曉, 吳清泉, 嵇雯浩, 鄧炳初, 鄭震 申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司