專利名稱：一種前列地爾凍干微乳及其制備方法和應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種前列地爾凍干微乳及其制備方法和應用。
背景技術(shù)：
前列地爾，又稱前列腺素El (PGE1)，具有高效廣泛的生理活性，本品不僅有明顯擴張血管作用，還有抑制血小板聚集，降低血液粘度和紅細胞聚集性，改善微循環(huán)，保護血管
內(nèi)皮，防止動脈粥樣硬化板塊形成和改善神經(jīng)損害等作用。靜注后，與血漿蛋白微弱的結(jié)合，半衰期為5-10min，在體內(nèi)完全代謝，劑量的68%經(jīng)肝臟首過效應代謝，以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎排泄。該藥物為白色針狀結(jié)晶，在乙醇中易溶，溶于丙酮，在水中微溶，在PH 7. 4-8.0的磷酸鹽緩沖液中溶解，也可溶于碳酸鈉溶液。極微溶于氯仿和乙醚，在水溶液中不穩(wěn)定，
2-8°C下儲藏與密閉容器中。目前市場上的前列地爾主要品種為前列地爾粉針(環(huán)糊精包合物，第一代前列地爾制劑，保達新O和前列地爾注射液(脂質(zhì)乳劑，第二代前列地爾，凱時O，粉針臨床使用中，不良反應發(fā)生率高，患者順應性差，給藥時游離藥物在體內(nèi)引起較大的刺激性，如引起局部疼痛、腫脹感、嚴重的出現(xiàn)發(fā)紅和沿靜脈走向出現(xiàn)紅線。前列地爾注射液采用脂微球載藥技術(shù)，將藥物主要包封于油相中，大大減小了刺激性的發(fā)生，但如果生產(chǎn)過程中控制不當，或者運輸貯藏中乳滴破裂都會造成包封率下降，使水相中游離的前列地爾量增加，故而仍可能引起不良反應的發(fā)生；其次前列地爾化學穩(wěn)定性差，在水溶液中容易降解成PGA1,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)規(guī)定前列地爾注射液(凱時*)中降解產(chǎn)物PGA1的含量限度為3iig/ml，占主要含量的60%。另外，由于穩(wěn)定性差，凱時要求在0-5°C保存。2010年4月，由重慶藥友新上市的第三代前列地爾制劑(注射用前列地爾干乳劑，優(yōu)帝爾O運用了脂微球載體技術(shù)、脂微球保護技術(shù)、納米復乳技術(shù)，使產(chǎn)品具有靶向性、持續(xù)性、高效性且副作用低，最重要的是，解決了穩(wěn)定性差、儲存條件苛刻的問題，最終產(chǎn)品只需在陰涼處(小于20°C )保存即可，但其工藝復雜，制劑質(zhì)量受生產(chǎn)過程各因素影響比較復雜，最終臨床安全性和穩(wěn)定性還有待進一步考察研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對現(xiàn)有的前列地爾干乳劑工藝復雜，制劑的臨床安全性和穩(wěn)定性不足的缺陷，提供一種新的前列地爾制劑及其制備方法。該前列地爾制劑制備工藝簡單，雜質(zhì)含量低，副作用小，物理穩(wěn)定性、安全性好，無溶血、刺激、過敏等毒性刺激性反應。本發(fā)明的第一方面提供一種前列地爾凍干微乳，按重量百分比計算，包括前列地爾 0. 001% -0. 1%，油脂 I. 0% -10. 0%，乳化劑 I. 0% -20. 0%，助乳化劑 I. 0% -20. 0%,穩(wěn)定劑 0. 3% -I. 6%，凍干保護劑 50. 0% -90. 0%，和 pH 調(diào)節(jié)劑 0. 005%。-5. 0%0。本發(fā)明中，更佳的，所述的前列地爾凍干微乳按重量百分比計算包括前列地爾0. 003% -o. 005%，油脂2% -8%，乳化劑3% -13 %，助乳化劑3% _7%，所述穩(wěn)定劑
0.8% -I. 3%，凍干保護劑 70% -85%，和 pH 調(diào)節(jié)劑 0. 002% -0. 01%0。本發(fā)明中，所述油脂優(yōu)選注射用油，較佳的選自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯(如MCT，中鏈甘油三酯)、油酸乙酯和維生素E中的一種或多種。所述的乳化劑可以為大豆卵憐脂、蛋黃卵憐脂、Tween 80、Pluronic F68、Cremophor EL、Cremophor RH 40 和Solutol HS 15中的一種或多種。所述助乳化劑選自甘油、PEG400、丙二醇和乙醇中的一種或多種。所述穩(wěn)定劑為油酸或其鹽、膽酸或其鹽和脫氧膽酸或其鹽中的一種或多種。本發(fā)明中所述凍干保護劑選自糖類、多元醇類和氨基酸類中的一種或多種。糖類主要包括乳糖、海藻糖、麥芽糖、蔗糖和葡萄糖中的一種或多種。多元醇類主要包括甘露醇和山梨醇中的一種或兩種。氨基酸類主要包括賴氨酸和/或甘氨酸。優(yōu)選凍干保護劑為葡糖糖、乳糖、海藻糖、甘露醇和甘氨酸中的一種或多種。本發(fā)明中所述pH調(diào)節(jié)劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)的各種pH調(diào)節(jié)劑材料，優(yōu)選氫氧化鈉·和/或鹽酸。本發(fā)明所述的前列地爾凍干微乳，給藥系統(tǒng)為凍干粉形式。微乳的平均粒徑10nm-50nm。外觀很好，為疏松塊狀物。本發(fā)明第二方面提供一種所述前列地爾凍干微乳的制備方法，包括(I)將油脂、前列地爾、乳化劑、助乳化劑、穩(wěn)定劑混合加熱使其全部溶解，作為油相；將凍干保護劑等加入水中，攪拌使其溶解，作為水相；(2)在30_50°C下，邊攪拌邊將水相緩慢加入油相中，使成微乳，然后再攪拌0. 5h,形成穩(wěn)定均一的微乳；(3)調(diào)節(jié)微乳的 pH 至 6. 0-7. O。(4)再將所得微乳通過0. 22 y m的微孔濾膜，過濾滅菌；(5)最后將滅菌后微乳冷凍干燥去除水分，再在氮氣保護下，將凍干品包裝。步驟(I)至步驟(4)均在氮氣保護下操作。本發(fā)明第三方面提供一種前列地爾微乳注射液，包括如上所述的前列地爾凍干微乳和注射用水、葡萄糖注射液或生理鹽水。由所述的前列地爾凍干微乳用注射用水、葡萄糖注射液或生理鹽水復溶稀釋而得。所述的前列地爾凍干微乳，復溶速度快，復溶后平均粒徑范圍為 IOnm-IOOnm,優(yōu)選 50nm-100nm。本發(fā)明也提供所述的前列地爾凍干微乳或前列地爾微乳注射液在制備預防和治療心肌梗死,血栓性脈管炎或閉塞性動脈硬化的藥物中的應用。本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。本發(fā)明的前列地爾微乳的優(yōu)點在于一方面藥物包裹在微乳液滴中，可以使藥物免受外界因素(水、氧、光)的破壞，大大提高藥物在儲存過程中的穩(wěn)定性，同時避免了其在體內(nèi)過早的失活，延長了藥效持續(xù)時間，減少了藥物對血管的刺激作用，增加了患者順應性。藥物被包裹在油相及表面活性劑界面中，包封率較高。另一方面，微乳凍干，除去水分，也使得藥物的降解更少，解決了前列地爾在水溶液中容易降解的問題，穩(wěn)定性和安全性都大大提高。另外，制得的微乳的平均粒徑小于50nm，可順利的實現(xiàn)過濾滅菌。采用無菌過濾的方法，過濾滅菌，可完全除去制劑中的微生物，與受熱滅菌相比，可以降低藥物的降解，且操作簡便。凍干品外觀很好，雜質(zhì)含量降低，副作用較小，高效、靶向，物理穩(wěn)定性、安全性好，無溶血、刺激、過敏等毒性刺激性反應。儲存條件要求低。與優(yōu)帝爾*相比，微乳制備工藝更簡單。復溶速度快、復溶后粒徑在50-100nm之間。該凍干品使用前，根據(jù)需要加適量的注射用水、葡萄糖注射液或生理鹽水，經(jīng)水合振蕩稀釋，復溶成微乳，供靜脈注射使用。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。實施例I :處方
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前列地爾(PGE1) 5mgMCT 4gSolutol HS 15 20g油酸 0.4g甘油 24g葡萄糖 80g氫氧化鈉約1.2mg_注射用水加至_ IOOOml_工藝過程(I)將MCT、前列地爾、油酸、甘油和Solutol HS 15混合加熱使其全部溶解，作為油相，將葡萄糖加入水中，攪拌使其溶解，作為水相；(2)在30_50°C下，邊攪拌邊將水相緩慢加入油相中，使成微乳，然后再攪拌0. 5h，形成穩(wěn)定均一的微乳；(3)調(diào)節(jié)微乳的pH至6. 0-7. 0，再將所得微乳通過0. 22 y m的微孔濾膜，過濾滅菌；(4)最后將滅菌后微乳冷凍干燥去除水分，再在氮氣保護下，將凍干品加鋁蓋出箱；(5)步驟⑴至步驟⑷均在氮氣保護下操作。實施例2處方
權(quán)利要求
1.一種前列地爾凍干微乳，其特征在于，按重量百分比計算，包括前列地爾0.001% -0. 1%，油脂 I. 0% -10. 0%，乳化劑 I. 0% -20. 0%，助乳化劑 I. 0% -20. 0%，穩(wěn)定劑 0. 3% -I. 6%，凍干保護劑 50. 0% -90. 0%，和 pH 調(diào)節(jié)劑 0. 005%。-5. 0%0。
2.如權(quán)利要求I所述的前列地爾凍干微乳，其特征在于，所述油脂選自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯和維生素E中的一種或多種；所述的乳化劑為大豆卵磷月旨、蛋黃卵憐脂、Tween 80、Pluronic F68> Cremophor EL> Cremophor RH 40 和 Solutol HS15中的一種或多種；所述助乳化劑選自甘油、PEG400、丙二醇和乙醇中的一種或多種；所述穩(wěn)定劑為油酸或其鹽、膽酸或其鹽和脫氧膽酸或其鹽中的一種或多種；所述凍干保護劑選自糖類、多元醇類和氨基酸類中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的前列地爾凍干微乳，其特征在于，所述凍干保護劑為葡糖糖、乳糖、海藻糖、甘露醇和甘氨酸中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求I 3任一項所述的前列地爾凍干微乳，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉或鹽酸中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求I 4任一項所述的前列地爾凍干微乳，其特征在于，所述的前列地爾凍干微乳的平均粒徑10nm_50nm。
6.如權(quán)利要求I 5任一項所述的前列地爾凍干微乳，其特征在于，所述的前列地爾凍干微乳按重量百分比計算包括前列地爾0. 003% -0. 005%，油脂2% -8%，乳化劑3% -13%，助乳化劑3% -7%，所述穩(wěn)定劑0. 8% _1.3%，凍干保護劑70% -85%，和pH調(diào)節(jié)劑 0. 002%-0.01%o
7.—種如權(quán)利要求I 6任一項所述的前列地爾凍干微乳的制備方法,其特征在于,包括 (1)將油脂、前列地爾、乳化劑、助乳化劑、穩(wěn)定劑混合加熱使其全部溶解，作為油相；將凍干保護劑等加入水中，攪拌使其溶解，作為水相； (2)在30-50°C下，邊攪拌邊將水相緩慢加入油相中，使成微乳，然后再攪拌0.5h，形成穩(wěn)定均一的微乳； (3)調(diào)節(jié)微乳的pH至6.0-7. O。
(4)再將所得微乳通過0.22 y m的微孔濾膜，過濾滅菌； (5)最后將滅菌后微乳冷凍干燥去除水分，再在氮氣保護下，將凍干品包裝。
8.—種前列地爾微乳注射液,其特征在于，包括如權(quán)利要求I 6任一項所述的前列地爾凍干微乳和注射用水、葡萄糖注射液或生理鹽水。
9.如權(quán)利要求8所述的前列地爾微乳注射液，其特征在于，其中前列地爾微乳的平均粒徑范圍為10nm-100nm。
10.如權(quán)利要求I 6任一項所述的前列地爾凍干微乳或如權(quán)利要求8或9所述的前列地爾微乳注射液在制備預防和治療心肌梗死，血栓性脈管炎或閉塞性動脈硬化的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種前列地爾凍干微乳及其制備方法和應用。按重量百分比計算其包括前列地爾0.001％-0.1％，油脂1.0％-10.0％，乳化劑1.0％-20.0％，助乳化劑1.0％-20.0％，穩(wěn)定劑0.3％-1.6％，凍干保護劑50.0％-90.0％，和pH調(diào)節(jié)劑0.005‰-5.0‰。將上述成分制備成粒徑為10nm-50nm的微乳，然后過濾滅菌，再將其凍干，最終制得一種穩(wěn)定性高、復溶粒徑小(平均粒徑50-100nm內(nèi))、安全性好的注射用前列地爾凍干品。該凍干微乳的特點是乳滴粒徑小，凍干前乳液可順利實現(xiàn)過濾滅菌，冷凍干燥去除水分后，雜質(zhì)含量降低，副作用較小，凍干品物理穩(wěn)定性、安全性好，無溶血、刺激、過敏等毒性刺激性反應，且儲存運輸方便，使用前，根據(jù)需要加適量的注射用水、葡萄糖溶液或生理鹽水，經(jīng)水合振蕩稀釋，復溶成微乳，供靜脈注射使用。
文檔編號A61K31/5575GK102764240SQ20111011432
公開日2012年11月7日 申請日期2011年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月3日
發(fā)明者何軍, 劉潔, 楊亞妮, 陳允發(fā) 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司