專(zhuān)利名稱(chēng)：一種柿葉總黃酮緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于柿葉總黃酮制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種柿葉總黃酮緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)目前現(xiàn)有文獻(xiàn)、以及國(guó)內(nèi)外研究表明，雙子葉柿樹(shù)的干燥、新鮮葉的柿葉制劑、 柿葉茶及柿葉提取物具有降壓、利尿、抑菌、止血、降脂、抑制癌瘤生長(zhǎng)等多方面的生理活性及醫(yī)療保健功能；而柿葉總黃酮是其主要的有效成分。目前市售產(chǎn)品腦心清，即是以柿葉總黃酮為原料藥，制備而成的中成藥，其以療效顯著而得到好評(píng)；但是仍然是以普通劑型的形式應(yīng)用，給藥次數(shù)每日三次，相對(duì)給藥次數(shù)較多，對(duì)患者造成比較大的負(fù)擔(dān)。采用傳統(tǒng)劑型，其缺陷在于藥物的血藥濃度波動(dòng)性大或在治療濃度內(nèi)維持時(shí)間短，因此為達(dá)到治療目的和降低毒副作用，往往需要常采取多次給藥方式，這樣使得患者服藥的依從性下降。緩釋制劑是指在服用藥物后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)能夠持續(xù)釋放藥物，并且能夠達(dá)到延長(zhǎng)藥效的一類(lèi)制劑。而緩釋制劑正是克服了傳統(tǒng)制劑的不足，能夠提供平穩(wěn)且持久的血藥濃度，從而減少了服藥次數(shù)，提高了患者的依從性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問(wèn)題在于提供一種柿葉總黃酮緩釋微丸及其制備方法，將柿葉總黃酮制備成為緩釋制劑可為患者減小負(fù)擔(dān)，服藥次數(shù)可大大減少，能夠使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，從而達(dá)到了用最小劑量的藥物獲得最大限度的藥效。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種柿葉總黃酮緩釋微丸，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包含1 25%的柿葉總黃酮、10 50% 的海藻酸鈉、5 50%的殼聚糖、10 40%的氯化鈣，0. 5 5%的乙酸，其余為水。所述的柿葉總黃酮緩釋微丸的粒徑為1 2mm。所述的柿葉總黃酮是采用醇提法對(duì)柿葉進(jìn)行提取后得到柿葉粗提物，對(duì)柿葉粗提物在55 70°C進(jìn)行減壓蒸餾后，再用乙酸乙酯萃取后得到。所述的柿葉總黃酮當(dāng)中總黃酮的質(zhì)量含量為40 70%。一種柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟1)將海藻酸鈉質(zhì)量10 50%的柿葉總黃酮充分溶解到質(zhì)量濃度為1 5%的海藻酸鈉水溶液中，得到柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液；2)將殼聚糖溶解于1 5 %的乙酸水溶液中，制備成質(zhì)量濃度為0. 5 4 %的殼聚糖的乙酸溶液；然后加入質(zhì)量濃度為1 5%的氯化鈣水溶液，攪拌均勻，得到混合溶液；3)將柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液加入到混合溶液中，以質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮 海藻酸鈉殼聚糖氯化鈣=1 O 10) (0.5 10) (0.2 6)；以300 IOOOr/ min的速度均勻攪拌2 證，然后靜置2 證，抽濾并收集形成的微丸；
4)將收集的微丸用水洗滌后，經(jīng)過(guò)預(yù)凍處理后，在-10 _60°C條件下真空冷凍干燥，得到柿葉總黃酮緩釋微丸。所述的柿葉總黃酮的制備為采用醇提法對(duì)柿葉進(jìn)行提取后得到柿葉粗提物；對(duì)柿葉粗提物在攝氏度為陽(yáng) 70°C進(jìn)行減壓蒸餾后，再用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，再蒸餾去除有機(jī)溶劑后得到柿葉總黃酮。所述的預(yù)凍處理是在0°C下預(yù)凍。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果本發(fā)明提供的柿葉總黃酮緩釋微丸，是以柿葉總黃酮作為有效成分，是一種新型的中藥緩釋制劑。以總黃酮作為釋放量指標(biāo)，柿葉總黃酮緩釋微丸在人工胃液、PBS(磷酸鹽)緩沖溶液中，總黃酮累積釋放量在0. 5h下分別為22. 97%,34. 93%,并沒(méi)有超過(guò)45%， 均沒(méi)有突釋效應(yīng)；而且在PBS緩沖溶液中緩釋性能良好，在1 處累積釋放量達(dá)到了 80%， 釋放曲線(xiàn)符合Higuchi方程，結(jié)果符合中國(guó)藥典(2010版XDCD緩釋、控釋及遲釋指導(dǎo)原則) 中對(duì)緩釋制劑的要求。本發(fā)明提供的柿葉總黃酮緩釋微丸克服了目前市售普通制劑的缺陷，減小患者的負(fù)擔(dān)，服藥次數(shù)可大大減少；能夠使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用，從而達(dá)到了用最小劑量的藥物獲得最大限度的藥效。本發(fā)明提供的柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，其操作簡(jiǎn)單，工藝簡(jiǎn)潔，配方明確，無(wú)毒副作用。


圖1為本發(fā)明的工藝流程圖；圖2為柿葉總黃酮緩釋微丸的在人工胃液中平均釋放曲線(xiàn)圖；圖3為柿葉總黃酮緩釋微丸的在PBS緩沖溶液中平均釋放曲線(xiàn)圖；圖4為PBS緩沖溶液和人工胃液中平均釋放曲線(xiàn)的對(duì)照?qǐng)D。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供的柿葉總黃酮緩釋微丸，是以柿葉總黃酮作為有效成分，是一種新型的中藥緩釋制劑。下面結(jié)合具體的制備實(shí)施例和柿葉總黃酮緩釋微丸的體外釋放檢測(cè)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，所述是對(duì)本發(fā)明的解釋而不是限定。柿葉總黃酮的制備采用醇提法對(duì)柿葉進(jìn)行提取后得到柿葉粗提物；對(duì)柿葉粗提物在攝氏度為55 70°C進(jìn)行減壓蒸餾后，再用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，再蒸餾去除有機(jī)溶劑后得到柿葉總黃酮。所制備的柿葉總黃酮中總黃酮的質(zhì)量含量為40 70%。具體方法參照(王蘭，趙麟.響應(yīng)面分析法優(yōu)化柿葉總黃酮提取工藝[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2011，39 (3) :1370-1373.)實(shí)施例1柿葉總黃酮緩釋微丸的制備柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟1)將海藻酸鈉質(zhì)量10%的柿葉總黃酮充分溶解到質(zhì)量濃度為的海藻酸鈉水溶液中，得到柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液；2)將殼聚糖溶解于1 %的乙酸水溶液中，制備成質(zhì)量濃度為0. 5 %的殼聚糖的乙酸溶液；然后加入質(zhì)量濃度為的氯化鈣水溶液，攪拌均勻，得到混合溶液；3)將柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液加入到混合溶液中，以質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮 海藻酸鈉殼聚糖氯化鈣=1 10 5 2 ；以300r/min的速度均勻攪拌2. ，然后靜置池，抽濾并收集形成的微丸；4)將收集的微丸用水洗滌后，經(jīng)過(guò)0°C以下預(yù)凍處理后，在真空冷凍干燥機(jī)中于_58°C干燥，得到柿葉總黃酮緩釋微丸。用干燥稱(chēng)重法計(jì)算柿葉總黃酮緩釋微丸的含水量為8. 7%，其余的質(zhì)量百分含量為5.0%的柿葉總黃酮、50%的海藻酸鈉、25. 8%的殼聚糖、10.0%的氯化鈣，0.5%的乙酸。實(shí)施例2柿葉總黃酮緩釋微丸的制備柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟1)將海藻酸鈉質(zhì)量50%的柿葉總黃酮充分溶解到質(zhì)量濃度為5%的海藻酸鈉水溶液中，得到柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液； 2)將殼聚糖溶解于0. 5 %的乙酸水溶液中，制備成質(zhì)量濃度為4 %的殼聚糖的乙酸溶液；然后加入質(zhì)量濃度為的氯化鈣水溶液，攪拌均勻，得到混合溶液；3)將柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液加入到混合溶液中，以質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮 海藻酸鈉殼聚糖氯化鈣=1 2 0.5 0.2 ；以700r/min的速度均勻攪拌池，然后靜置2.證，抽濾并收集形成的微丸；4)將收集的微丸用水洗滌后，經(jīng)過(guò)0°C以下預(yù)凍處理后，在真空冷凍干燥機(jī)中于-40°C干燥，得到柿葉總黃酮緩釋微丸。用干燥稱(chēng)重法計(jì)算柿葉總黃酮緩釋微丸的含水量為6. 5%，其余的質(zhì)量百分含量為25%的柿葉總黃酮、50%的海藻酸鈉、12. 5%的殼聚糖5%的氯化鈣，1. 0%的乙酸。實(shí)施例3柿葉總黃酮緩釋微丸的制備柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟1)將海藻酸鈉質(zhì)量40%的柿葉總黃酮充分溶解到質(zhì)量濃度為4%的海藻酸鈉水溶液中，得到柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液；2)將殼聚糖溶解于2%的乙酸水溶液中，制備成質(zhì)量濃度為2%的殼聚糖的乙酸溶液；然后加入質(zhì)量濃度為3%的氯化鈣水溶液，攪拌均勻，得到混合溶液；3)將柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液加入到混合溶液中，以質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮 海藻酸鈉殼聚糖氯化鈣=1 2.5 5 1.5 ；以500r/min的速度均勻攪拌證，然后靜置池，抽濾并收集形成的微丸；4)將收集的微丸用水洗滌后，經(jīng)過(guò)0°C以下預(yù)凍處理后，在真空冷凍干燥機(jī)中于_25°C干燥，得到柿葉總黃酮緩釋微丸。用干燥稱(chēng)重法計(jì)算柿葉總黃酮緩釋微丸的含水量為4. 5%，其余的質(zhì)量百分含量為9. 4%的柿葉總黃酮、23. 5%的海藻酸鈉、47%的殼聚糖14. 1 %的氯化鈣，1. 5 %的乙酸。實(shí)施例4柿葉總黃酮緩釋微丸的制備
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柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟1)將海藻酸鈉質(zhì)量25%的柿葉總黃酮充分溶解到質(zhì)量濃度為5%的海藻酸鈉水溶液中，得到柿葉總黃酮_海藻酸鈉溶液；2)將殼聚糖溶解于5%的乙酸水溶液中，制備成質(zhì)量濃度為2. 5%的殼聚糖的乙酸溶液；然后加入質(zhì)量濃度為2%的氯化鈣水溶液，攪拌均勻，得到混合溶液；3)將柿葉總黃酮_海藻酸鈉溶液加入到混合溶液中，以質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮 海藻酸鈉殼聚糖氯化鈣=1:4:5:2 ；以lOOOr/min的速度均勻攪拌2h，然后靜置 5h，抽濾并收集形成的微丸；4)將收集的微丸用水洗滌后，經(jīng)過(guò)0°C以下預(yù)凍處理后，在真空冷凍干燥機(jī)中于-20°C干燥，得到柿葉總黃酮緩釋微丸。用干燥稱(chēng)重法計(jì)算柿葉總黃酮緩釋微丸的含水量為4. 5%，其余的質(zhì)量百分含量為7. 7%的柿葉總黃酮、30. 8%的海藻酸鈉、38. 5%的殼聚糖15. 5%的氯化鈣，3. 0%的乙酸。實(shí)施例5柿葉總黃酮緩釋微丸的制備柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟1)將海藻酸鈉質(zhì)量40%的柿葉總黃酮充分溶解到質(zhì)量濃度為2%的海藻酸鈉水溶液中，得到柿葉總黃酮_海藻酸鈉溶液；2)將殼聚糖溶解于的乙酸水溶液中，制備成質(zhì)量濃度為4%的殼聚糖的乙酸溶液；然后加入質(zhì)量濃度為5%的氯化鈣水溶液，攪拌均勻，得到混合溶液；3)將柿葉總黃酮_海藻酸鈉溶液加入到混合溶液中，以質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮 海藻酸鈉殼聚糖氯化鈣=1 2.55 3.25 2.05 ；以600r/min的速度均勻攪拌 3. 5h，然后靜置4. 5h，抽濾并收集形成的微丸；4)將收集的微丸用水洗滌后，經(jīng)過(guò)0°C以下預(yù)凍處理后，在真空冷凍干燥機(jī)中于_35°C干燥，得到柿葉總黃酮緩釋微丸。用干燥稱(chēng)重法計(jì)算柿葉總黃酮緩釋微丸的含水量為6. 5%，其余的質(zhì)量百分含量為10 %的柿葉總黃酮、25. 5 %的海藻酸鈉、32. 5 %的殼聚糖20. 5 %的氯化鈣，5. O %的乙酸。實(shí)施例6柿葉總黃酮緩釋微丸的制備柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟1)將海藻酸鈉質(zhì)量50%的柿葉總黃酮充分溶解到質(zhì)量濃度為2%的海藻酸鈉水溶液中，得到柿葉總黃酮_海藻酸鈉溶液；2)將殼聚糖溶解于的乙酸水溶液中，制備成質(zhì)量濃度為4%的殼聚糖的乙酸溶液；然后加入質(zhì)量濃度為5%的氯化鈣水溶液，攪拌均勻，得到混合溶液；3)將柿葉總黃酮_海藻酸鈉溶液加入到混合溶液中，以質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮 海藻酸鈉殼聚糖氯化鈣=1 2 10 6 ；以600r/min的速度均勻攪拌3.5h，然后靜置4. 5h，抽濾并收集形成的微丸；4)將收集的微丸用水洗滌后，經(jīng)過(guò)0°C以下預(yù)凍處理后，在真空冷凍干燥機(jī)中于_15°C干燥，得到柿葉總黃酮緩釋微丸。用干燥稱(chēng)重法計(jì)算柿葉總黃酮緩釋微丸的含水量為4. 0%，其余的質(zhì)量百分含量為5%的柿葉總黃酮、10%的海藻酸鈉、50%的殼聚糖30. 5%的氯化鈣，0. 5%的乙酸。下面給出本發(fā)明所制備的柿葉總黃酮緩釋微丸的體外釋放檢測(cè)釋放度是指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速度和程度。凡檢查釋放度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。按照中國(guó)藥典(2010 年版附錄》)釋放度測(cè)定法以及附錄XI )緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則)進(jìn)行測(cè)定。在體外釋放試驗(yàn)時(shí)，以總黃酮的釋放量為指標(biāo)，對(duì)所制備出的柿葉總黃酮緩釋微丸進(jìn)行測(cè)定。以柿葉總黃酮的釋放量為指標(biāo)，將待檢測(cè)的柿葉總黃酮緩釋微丸平均分為12份， 其中6份在人工胃液介質(zhì)中測(cè)定，其余6份在PBS緩沖溶液介質(zhì)中測(cè)定，在0. ^u2h、4h、6h、 他、10h、1 測(cè)定累積釋放量，求出其兩者的累積釋放量平均值，再繪制出釋放曲線(xiàn)。具體方法參見(jiàn)中國(guó)藥典(2010年版附錄》)釋放度測(cè)定法以及附錄XI )緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則)。柿葉總黃酮緩釋微丸在人工胃液中平均累積釋放量結(jié)果如表1所示，所繪制的釋放曲線(xiàn)如圖2所示。表1人工胃液中平均累積釋放量結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種柿葉總黃酮緩釋微丸，其特征在于，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包含1 25%的柿葉總黃酮、10 50 %的海藻酸鈉、5 50%的殼聚糖、5 40%的氯化鈣，0. 5 5 %的乙酸，其余為水。
2.如權(quán)利要求1所述的柿葉總黃酮緩釋微丸，其特征在于，所述的柿葉總黃酮緩釋微丸的粒徑為1 2mm。
3.如權(quán)利要求1所述的柿葉總黃酮緩釋微丸，其特征在于，所述的柿葉總黃酮是采用醇提法對(duì)柿葉進(jìn)行提取后得到柿葉粗提物，對(duì)柿葉粗提物在陽(yáng) 70°C進(jìn)行減壓蒸餾后，再用乙酸乙酯萃取后得到。
4.如權(quán)利要求1所述的柿葉總黃酮緩釋微丸，其特征在于，所述的柿葉總黃酮當(dāng)中總黃酮的質(zhì)量含量為40 70%。
5.一種柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)將海藻酸鈉質(zhì)量10 50%的柿葉總黃酮充分溶解到質(zhì)量濃度為1 5%的海藻酸鈉水溶液中，得到柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液；2)將殼聚糖溶解于0.5 1 %的乙酸水溶液中，制備成質(zhì)量濃度為0. 5 4 %的殼聚糖的乙酸溶液；然后加入質(zhì)量濃度為1 5%的氯化鈣水溶液，攪拌均勻，得到混合溶液；3)將柿葉總黃酮-海藻酸鈉溶液加入到混合溶液中，以質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮海藻酸鈉殼聚糖氯化鈣=1 O 10) (0.5 10) (0. 2 6)；以300 1000r/min 的速度均勻攪拌2 證，然后靜置2 證，抽濾并收集形成的微丸；4)將收集的微丸用水洗滌后，經(jīng)過(guò)預(yù)凍處理后，在-10 _60°C條件下真空冷凍干燥， 得到柿葉總黃酮緩釋微丸。
6.如權(quán)利要求5所述的柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，其特征在于，所述的柿葉總黃酮的制備為采用醇提法對(duì)柿葉進(jìn)行提取后得到柿葉粗提物；對(duì)柿葉粗提物在攝氏度為 55 70°C進(jìn)行減壓蒸餾后，再用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，再蒸餾去除有機(jī)溶劑后得到柿葉總黃酮。
7.如權(quán)利要求5所述的柿葉總黃酮緩釋微丸的制備方法，其特征在于，所述的預(yù)凍處理是在0°C以下預(yù)凍。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種柿葉總黃酮緩釋微丸及其制備方法，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包含1～25％的柿葉總黃酮、10～50％的海藻酸鈉、10～40％的殼聚糖、10～50％的氯化鈣，0.5～5％的乙酸，其余為水。本發(fā)明提供的柿葉總黃酮緩釋微丸，是以柿葉總黃酮作為有效成分，是一種新型的中藥緩釋制劑。以總黃酮作為釋放量指標(biāo)，柿葉總黃酮緩釋微丸在人工胃液、PBS緩沖溶液中，總黃酮累積釋放量在0.5h下分別為22.97％、34.93％，并沒(méi)有超過(guò)45％，均沒(méi)有突釋效應(yīng)，結(jié)果符合中國(guó)藥典(2010版XIXD緩釋、控釋及遲釋指導(dǎo)原則)中對(duì)緩釋制劑的要求。
文檔編號(hào)A61K36/44GK102178722SQ20111011703
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月6日
發(fā)明者楊文娟, 王蘭, 趙麟 申請(qǐng)人:陜西科技大學(xué)