專利名稱：一種治療肝纖維化的中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療肝纖維化的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
肝纖維化是各種原因損傷肝臟，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎變、壞死，肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的病理過程，以細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過量沉積為病理特征，是各種慢性肝病共有的病理改變，是個可逆的過程。晚期肝纖維化可導(dǎo)致肝硬化、門脈高壓和肝功能衰竭。肝纖維化是對肝臟損傷所表現(xiàn)的“愈合反應(yīng)”，其實質(zhì)是肝臟膠原合成與分解平衡被破壞，致使肝細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過度沉積，并且發(fā)生組成改變或重構(gòu)。因此，能否終止肝纖維化的進(jìn)展甚或逆轉(zhuǎn)至正常，是治療各種慢性肝病的關(guān)鍵。能夠引起慢性肝臟損傷的疾病基本均伴有不同程度的肝纖維化，最常見的誘因是慢性丙型和乙型肝炎，另外還有乙醇、血色病、空結(jié)腸吻合術(shù)、肝內(nèi)膽汁淤積、機(jī)械性膽道梗阻等。中醫(yī)將慢性乙型肝纖維化主要分為5種類型肝郁脾虛型、濕熱中阻型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型、瘀血阻絡(luò)型。研究發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛型處于肝纖維化形成的初期階段，濕熱中阻型肝纖維化形成活躍，肝腎陰虛和脾腎陽虛型處于中期階段，瘀血阻絡(luò)型最高。肝纖維化的防治是一個世界性難題，目前尚無特效治療。現(xiàn)代肝病學(xué)奠基人Hans Popper教授指出“誰能阻止或延緩肝纖維化的發(fā)生，誰就將治愈大多數(shù)慢性肝病?！边z憾的是，迄今為止尚沒有一種藥物被批準(zhǔn)專門用于治療肝纖維化?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝纖維化尚處于試驗研究階段，如干預(yù)某一發(fā)病環(huán)節(jié)，抗炎、抗氧化、抑制膠原合成、基因治療。極少數(shù)用于臨床的藥物療效并不理想或不良反應(yīng)大難以接受。目前，尚無有效的抗肝纖維化的西藥；傳統(tǒng)中醫(yī)藥以整體觀念、辨證論治為原則，通過活血化瘀、疏肝健脾、養(yǎng)陰清熱、等方法治療肝纖維化，具有較好的療效。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑具活血通絡(luò)、化瘀散結(jié)之功效，治療肝纖維化療效顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的的在于提供一種安全、有效的治療肝纖維化的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。該制劑的劑型為口服液、膠囊劑、片劑或顆粒劑。本發(fā)明的目的是通過以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)的一種治療肝纖維化的中藥復(fù)方制劑，其特征在于它是由以下重量份配比的藥材所制成的三七1 3份，老鸛草4 6份，五味子2 4份，茜草3 5份。藥材經(jīng)提取后添加不同劑型相應(yīng)的輔料，用常規(guī)的制劑方法制成口服液、顆粒劑、 片劑或膠囊劑。上述中藥復(fù)方制劑的制備方法，其制備步驟如下(1)取三七、五味子、茜草3味藥材加乙醇回流提取，提取液及藥渣分別留存，備
(2)取老鸛草和上述三七、五味子、茜草3味藥材乙醇回流提取后的藥渣，加水煎煮，濾過，濾液減壓濃縮后醇沉，靜置過夜，濾過，濾液備用；(3)將步驟(1)的乙醇回流提取液和步驟( 的醇沉液合并，濾液減壓回收乙醇并濃縮，真空干燥，粉碎，再添加相應(yīng)劑型的適量輔料制成顆粒劑、片劑、膠囊劑或?qū)V液減壓濃縮，濾過，分裝，滅菌，制成口服液。在步驟(1)中所述的乙醇濃度為50-90%，回流提取2-3次，每次提取1_2小時。 在步驟O)中所述的加水煎煮為2-3次，每次煎煮1-3小時。濾液減壓濃縮的相對密度為 1.05-1. 25 (65°C )，醇沉濃度為 55-85%。在步驟(3)中濾液在0. 07MPa,60-70 °C條件下減壓濃縮至相對密度為 1. 05-1. 30 (65 0C )。上述的中藥復(fù)方制劑在制備治療肝纖維化疾病藥物中的應(yīng)用。方解該中藥復(fù)方制劑由三七、老鸛草、五味子、茜草組成，其功效為活血通絡(luò)，化瘀散結(jié)，主要治療肝纖維化和痰癖互結(jié)證。復(fù)方中參三七為君藥，化瘀止血，改善肝臟微循環(huán)，減輕肝損傷，增加血流量，降低肝組織中MDA含量，增加SOD活性，發(fā)揮脂質(zhì)過氧化作用，具有一定的降酶保肝作用，保護(hù)肝細(xì)胞，減少肝細(xì)胞變性、壞死；抑制HSC活化、增殖，減少膠原合成，下調(diào)TIMP-I及TIMP-I/ MMP-I，促進(jìn)ECM降解，減少ECM沉積。老鸛草為臣藥，疏經(jīng)、活血、清熱、解毒、利濕，能抑制肝臟粒體和微粒體的脂質(zhì)過氧化，并能降低血漿膽醇及GOT、GPT冰平，對于慢性肝炎患者出現(xiàn)的“濕熱、淤滯、蘊(yùn)結(jié)、氣血不調(diào)”有較好的治療作用。五味子為佐藥，五味悉俱，酸以入肝，滋肝養(yǎng)腎，咸以走腎，滋水涵木，肝腎同源，精血互資。具有護(hù)肝、促進(jìn)肝臟合成蛋白和肝細(xì)胞再生的功能，并能增強(qiáng)肝臟的解毒功能。茜草為使藥，祛癖通絡(luò)，除疲解熱。茜草的甲醇提取物可抑制Ifep3B (人肝癌細(xì)胞株)細(xì)胞分泌HBAg，是抗HBV的有效成分，但對HepIBB細(xì)胞生存能力影響較小，亦無細(xì)胞毒作用?？傊景l(fā)明的中藥復(fù)方制劑依托于傳統(tǒng)的中藥醫(yī)藥文化，產(chǎn)品安全無毒，具活血通絡(luò)、化瘀散結(jié)之功效，可用于治療肝纖維化。本產(chǎn)品的研制將會給肝纖維化及各種肝病患者帶來福音，給企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益，同時亦將推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展。
具體實施例方式下面通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑的制備及治療肝纖維化的功效。實施例1 “抗肝纖口服液”的制備處方三七1份，老鸛草4份，五味子2份，茜草3份；制備步驟⑴將三七、五味子、茜草藥材加50%乙醇回流提取2次，每次提取2小時，提取液及藥渣分別留存?zhèn)溆茫?2)取老鸛草和上述步驟(1)提取后的藥渣，加水煎煮2次，每次煎煮2小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 05 (650C )，用95 %乙醇調(diào)節(jié)醇濃度為65 %，靜置過夜，濾
4過，濾液備用；(3)將上述步驟⑴的提取液和步驟(2)的醇沉液合并，濾液減壓濃縮(0. 07MPa、 60-70 °C )至相對密度為1. 10 (65 °C )，加1 %阿斯巴甜，2 %檸檬酸，攪勻，靜置12小時以上， 濾過，分裝(每支10ml)，滅菌，即得。實施例2 “抗肝纖顆?！钡闹苽?br>
處方三七2份，老鸛草5份，五味子3份，茜草4份；制備步驟⑴將三七、五味子、茜草藥材加70%乙醇回流提取2次，每次提取2小時，提取液及藥渣分別留存?zhèn)溆茫?2)取老鸛草和上述提取后的藥渣，加水煎煮3次，每次煎煮1小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 15 (650C )，用95 %乙醇調(diào)節(jié)醇濃度為75 %，靜置過夜，濾過，濾液備用；(3)將上述步驟(1)的提取液和步驟(2)的醇沉液合并，濾液減壓濃縮(0. 07Mpa、 60-70°C)至相對密度為1. 10(65°C)，攪勻，噴霧干燥，加入阿斯巴甜，干式制粒，以鋁塑復(fù)合膜分裝，每袋6g，即得。實施例3 “抗肝纖膠囊”的制備處方三七3份，老鸛草6份，五味子4份，茜草5份；制備步驟⑴將三七、五味子、茜草藥材加80%乙醇回流提取3次，每次提取1小時，提取液及藥渣分別留存?zhèn)溆茫?2)取老鸛草和上述提取后的藥渣，加水煎煮2次，每次煎煮3小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 15 (650C )，用95 %乙醇調(diào)節(jié)醇濃度為80 %，靜置過夜，濾過，濾液備用；(3)將上述步驟⑴的提取液和步驟(2)的醇沉液合并，濾液減壓濃縮(0. 07Mpa、 60-70°C )至相對密度為1. 25 (65°C )，加入微晶纖維素、糊精適量，制軟材，制顆粒，裝入膠囊，每粒0. 35g，即得。實施例4 “抗肝纖口服液”藥效學(xué)初步研究實驗動物SD大鼠，雌雄不限，體重180 200g，南京中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心提供。實驗用藥物及試劑“抗肝纖口服液”，規(guī)格10ml/支(相當(dāng)于含生藥20g)，南京中醫(yī)藥大學(xué)研制，批號1011022 ；甲基亞硝胺(DMN)，上海泛柯生物科技有限公司；四氯化碳(CCL4),分析純，上海長江化工廠；橄欖油，上海佳格食品有限公司；秋水仙堿，日本Sigma公司。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)試劑盒，四川邁克科技有限公司；透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、III型前膠原(PCIII)、IV型膠原(CIV)試劑盒，上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心；肝組織超氧化物歧化(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、單胺氧化酶 (ΜΑΟ)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)以及抗超氧陰離子自由基"試劑盒，南京建成生物工程研究所。實驗1.對四氯化碳肝纖維化大鼠肝組織病理學(xué)的影響雄性SD大鼠60只，體重190 200g。除正常組皮下注射橄欖油(3mL/kg)外，其余各組均皮下注射40% CCL4(CCL4 橄欖油=2 5)3mL/kg。每周兩次，共6周，首次加倍。藥物治療組從造模當(dāng)日分別給予“抗肝纖口服液”灌服，正常組和模型組均予等體積蒸餾水，每天1次灌胃，6周末一并處死取材。肝組織標(biāo)本石蠟包埋，4 μ m厚連續(xù)切片備檢。表1.各大鼠肝組織病理學(xué)變化比較±s)
權(quán)利要求
1.一種治療肝纖維化的中藥復(fù)方制劑，其特征在于它是由以下重量份配比的藥材所制成的三七:Γ3份，老鸛草4 6份，五味子:2 4份，茜草:3 5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于藥材經(jīng)提取后添加不同劑型相應(yīng)的輔料，用常規(guī)的制劑方法制成口服液、顆粒劑、片劑或膠囊劑。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑的方法，其特征在于制備步驟如下(1)取三七、五味子、茜草3味藥材加乙醇回流提取，提取液及藥渣分別留存，備用；(2)取老鸛草和上述步驟(1)中的三七、五味子、茜草3味藥材乙醇回流提取后的藥渣， 加水煎煮，濾過，濾液減壓濃縮后醇沉，靜置過夜，濾過，濾液備用；(3)將步驟(1)的乙醇回流提取液和步驟(2)的醇沉液合并，濾液減壓回收乙醇并濃縮，真空干燥，粉碎，再添加相應(yīng)劑型的適量輔料制成顆粒劑、片劑、膠囊劑或?qū)V液減壓濃縮，濾過，分裝，滅菌，制成口服液。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于在步驟(1)中所述的乙醇濃度為 50-90%,回流提取2-3次，每次提取1-2小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于在步驟(2)中所述的加水煎煮為2-3 次，每次煎煮1-3小時，濾液減壓濃縮的相對密度為1. 05-1. 30(65°C )，醇沉濃度為55_85%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于在步驟(3)中濾液在0.07MPa、60-7(TC 條件下減壓濃縮成至相對密度為1.05-1.30 (65°C)。
7.如權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑在制備治療肝纖維化疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝纖維化的中藥復(fù)方制劑，由三七、老鸛草、五味子、茜草按一定重量份配比所制成。其制法對處方中的三七、五味子和茜草三味藥材加50-90%乙醇回流提取，提取液及藥渣分別留存?zhèn)溆?；將老鸛草和上述藥渣合并后加水煎煮，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度至1.05-1.30，用95%乙醇調(diào)節(jié)醇濃度為55-85%，靜置過夜，濾過，濾液與上述乙醇回流液合并，減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，真空干燥后粉碎成細(xì)粉，添加不同劑型相應(yīng)的輔料適量，用常規(guī)的制劑方法制成口服液、顆粒劑、片劑或膠囊劑。本中藥復(fù)方制劑具有活血通絡(luò)，化瘀散結(jié)的功效，經(jīng)藥效學(xué)試驗結(jié)果表明本中藥復(fù)方制劑之抗肝纖維化功效顯著。
文檔編號A61P1/16GK102188519SQ20111011757
公開日2011年9月21日 申請日期2011年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月9日
發(fā)明者嚴(yán)令耕, 崔小兵, 嵇晶, 程建明, 鄭仕中 申請人:南京中醫(yī)藥大學(xué)