專利名稱：炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品及其制備方法，特別是涉及一種脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
炎琥寧，其化學(xué)名稱為14-脫羥-11，12- 二脫氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水物，分子式為=C28H34KNaOltl · H2O,它是由從中藥穿心蓮中提取的二萜化合物穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而制成的，具有抗菌、消炎的作用。炎琥寧能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出及水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放，增加垂體前葉中促腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成，體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。臨床用于病毒性肺炎，病毒性上呼吸道感染及菌痢等。在實(shí)踐中，炎琥寧不僅對(duì)某些病毒和細(xì)菌有直接的滅殺作用，而且能夠提高人體對(duì)疾病的防御和抵抗能力，全面治療各種細(xì)菌和病毒對(duì)人體造成的損傷。雖然炎琥寧具有很好的臨床療效，但由于炎琥寧在制備、儲(chǔ)運(yùn)和使用過(guò)程中存在易氧化和光氧化的缺點(diǎn)，引起藥品注射劑中含有雜質(zhì)，療效下降，極大的影響了制劑的安全性，同時(shí)會(huì)給患者帶來(lái)許多過(guò)敏反應(yīng)，影響了療效，嚴(yán)重者會(huì)帶來(lái)過(guò)敏性休克，威脅患者的生命。脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂類雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀藥物載體制劑。脂質(zhì)體是一種生物相容性好的給藥系統(tǒng)，作為藥物的輸送載體，由于其結(jié)構(gòu)類似生物膜，可包封水溶性和脂溶性藥物，起到藥物緩釋、降低藥物毒性的作用，因此受到人們的關(guān)注。但脂質(zhì)體在放置過(guò)程中可能發(fā)生多種不同的變化，如磷脂質(zhì)會(huì)氧化和水解，另外脂質(zhì)體還可發(fā)生凝聚、融合等物理變化，從而導(dǎo)致包裹物質(zhì)的滲漏。因此脂質(zhì)體制劑若要發(fā)展成產(chǎn)品上市，必須在貯藏期間具有良好的穩(wěn)定性。刺玫果(Rosa Davurice Pall.)屬薔薇屬植物山刺玫的成熟果實(shí)，又名野薔薇果。 近年來(lái)經(jīng)過(guò)對(duì)刺玫果化學(xué)成分的研究發(fā)現(xiàn)，刺玫果含豐富的維生素，Vc含量極高，其他維生素包括\，VE, VB1和VB2，被稱為天然多種維生素濃縮物。刺玫果含17種氨基酸，包括7種人體必需氨基酸，從刺玫果種籽中提取的脂肪油主要由高級(jí)脂肪酸及呋喃類衍生物組成。 已鑒定的脂肪酸有硬脂酸、軟脂酸、棕櫚油酸、油酸等，呋喃衍生物有正己基呋喃、2-呋喃基戊醛等，此外刺玫果的果皮還富含豐富的色素，色素中含有胡蘿卜素和葉黃素。經(jīng)國(guó)家食品質(zhì)量衛(wèi)生監(jiān)督部門(mén)對(duì)刺玫果急性、蓄積性、亞慢性的毒性試驗(yàn)確認(rèn)為安全無(wú)毒的食品原料， 可作為保健品原料。有報(bào)道稱，刺玫果可以起到穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、抗氧化的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種不良反應(yīng)小、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉及其制備方法。一種炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉，包括按重量份計(jì)的以下原料組分
炎琥寧 8份
氫化大豆卵磷脂 6-6.5 份
膽固醇 3份
三月桂酸甘油酯 0.1-0.2 份
刺玫果 10份
滲透壓調(diào)節(jié)劑葡萄糖 9-11份。一種制備上述炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的方法，包括以下幾個(gè)步驟1、按重量份計(jì)將氫化大豆卵磷脂6-6. 5份、膽固醇3份、三月桂酸甘油酯0. 1-0. 2 份溶解于氯仿中，作為脂質(zhì)相，使氫化大豆卵磷脂在脂質(zhì)相中的濃度為25mg/ml ；2、制備刺玫果提取液在10重量份洗凈的刺玫果中加入5倍質(zhì)量的水，破碎刺玫果，離心取上清液，得到刺玫果提取液；3、將8重量份的炎琥寧溶解于水中，并加入所得刺玫果提取液，作為內(nèi)水相，使炎琥寧的終濃度為40mg/ml ；4、將9-11重量份葡萄糖溶解于水中，作為外水相，使葡萄糖的濃度為8-10mg/ml ；5、將內(nèi)水相緩慢加入脂質(zhì)相上層，所述內(nèi)水相和脂質(zhì)相的體積比為 1 (1.2-1. 4)，高速剪切形成油包水型乳液；6、將上述乳液加入到外水相中，所述乳液與外水相的體積比為1 0.3-2.6)，高速剪切形成水包油包水型復(fù)乳；7、將復(fù)乳加入到與步驟6所用外水相體積相等的外水相中，然后氮?dú)獯蹈沙テ渲械穆确?，即得炎琥寧多囊脂質(zhì)體混懸液；8、多囊脂質(zhì)體混懸液用5μπι濾膜過(guò)濾后，得到炎琥寧多囊脂質(zhì)體，每次用2倍于步驟F所用外水相體積的生理鹽水沖洗，共沖洗3次，凍干，即可得炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉。本發(fā)明制備上述炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的方法，其中所述破碎刺玫果的方法為超聲破碎lmin，超聲波頻率為20kHz。本發(fā)明制備上述炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的方法，其中所述高速剪切的條件為 使用高速剪切勻漿機(jī)在IOOOOrpm的轉(zhuǎn)速下作用IOmin。本發(fā)明制備上述炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的方法，其中所述氮?dú)獯蹈傻臈l件為 將復(fù)乳與外水相加入到容器中，每分鐘通以容器體積20倍的氮?dú)猓?7°C水浴20min。本發(fā)明炎琥寧多囊脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)在于不良反應(yīng)小，同現(xiàn)有注射用炎琥寧和現(xiàn)有利巴韋林注射液相比，嘔吐、腹瀉發(fā)生率，注射部位紅斑、腫脹率都顯著降低；結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，同未加刺玫果的炎琥寧多囊脂質(zhì)體相比，加了刺玫果的炎琥寧多囊脂質(zhì)體其物理穩(wěn)定性和抗氧化能力都更加好，將其在25°C、無(wú)避光的條件下保存90天，嘔吐、腹瀉發(fā)生率，注射部位紅斑、腫脹率都無(wú)顯著變化；KE值也遠(yuǎn)低于未加刺玫果的炎琥寧多囊脂質(zhì)體。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11、精密稱取氫化大豆卵磷脂60mg、膽固醇30mg、三月桂酸甘油酯Img溶解于氯仿 2. 4ml中，作為脂質(zhì)相；2、制備刺玫果提取液在IOOmg洗凈的刺玫果中加入500mg的水，超聲破碎lmin， 超聲波頻率為20kHz，在IOOOOrpm的條件下，離心3min，取上清液，得到刺玫果提取液；3、精密稱取炎琥寧SOmg溶解于水中，加入步驟2所得刺玫果提取液，作為內(nèi)水相， 使炎琥寧的終濃度為40mg/ml ；4、精密稱取葡萄糖99mg溶解于Ilml水中，作為外水相，葡萄糖的濃度為9mg/ml ；5、將內(nèi)水相2ml緩慢加入脂質(zhì)相2.細(xì)1的上層，用高速剪切勻漿機(jī)將其在 IOOOOrpm的轉(zhuǎn)速下作用lOmin，制得油包水型乳液；6、將上述乳液加入到Ilml外水相中，用高速剪切勻漿機(jī)將其在IOOOOrpm的轉(zhuǎn)速下作用lOmin，制得水包油包水型復(fù)乳；7、將復(fù)乳加入到盛有Ilml外水相的500ml錐形瓶中，通以流速lOL/min的氮?dú)猓?37°C水浴20min，除去氯仿，即得炎琥寧多囊脂質(zhì)體混懸液；8、多囊脂質(zhì)體混懸液過(guò)5 μ m濾膜過(guò)濾，得到炎琥寧多囊脂質(zhì)體，用22ml生理鹽水沖洗，共沖洗3次，凍干，得到炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉，將其作為實(shí)驗(yàn)組I。測(cè)得炎琥寧多囊脂質(zhì)體粒徑為30-40 μ m,包封率為87%。實(shí)施例21、精密稱取氫化大豆卵磷脂60mg、膽固醇30mg、三月桂酸甘油酯Img溶解于氯仿 2. 4ml中，作為脂質(zhì)相；2、精密稱取炎琥寧SOmg溶解于水中，作為內(nèi)水相，使炎琥寧的終濃度為40mg/ml ；3、精密稱取葡萄糖99mg溶解于Ilml水中，作為外水相，葡萄糖的濃度為9mg/ml ；4、將內(nèi)水相2ml緩慢加入脂質(zhì)相2.細(xì)1的上層，用高速剪切勻漿機(jī)將其在 IOOOOrpm的轉(zhuǎn)速下作用lOmin，制得油包水型乳液；5、將上述乳液加入到Ilml外水相中，用高速剪切勻漿機(jī)將其在IOOOOrpm的轉(zhuǎn)速下作用lOmin，制得水包油包水型復(fù)乳；6、將復(fù)乳加入到盛有Ilml外水相的500ml錐形瓶中，通以流速lOL/min的氮?dú)猓?37°C水浴20min，除去氯仿，即得炎琥寧多囊脂質(zhì)體混懸液；7、多囊脂質(zhì)體混懸液過(guò)5 μ m濾膜過(guò)濾，得到炎琥寧多囊脂質(zhì)體，用22ml生理鹽水沖洗，共沖洗3次，得到炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉，將其作為對(duì)照組I。測(cè)得炎琥寧多囊脂質(zhì)體粒徑為20-30 μ m,包封率為63%。實(shí)施例3動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康的昆明小鼠，體重18-20克，隨機(jī)分為5組，每組各100只，雌雄各半。2、小鼠實(shí)驗(yàn)性肺炎模型的建立以Al型流感病毒對(duì)小鼠進(jìn)行滴鼻感染，IOLD50病毒量，2小時(shí)后尾靜脈注射給藥。3、給藥方式陽(yáng)性藥物對(duì)照組選用現(xiàn)有利巴韋林注射液、現(xiàn)有炎琥寧注射液，其中現(xiàn)有利巴韋林注射液、現(xiàn)有炎琥寧注射液、實(shí)驗(yàn)組I、放置90天后的實(shí)驗(yàn)組I (25°C、無(wú)避光保存)中有效成分的使用劑量均為50mg/kg，每天1次，給藥6天，觀察2周，記錄肺炎死亡數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率，并設(shè)定不給藥組。結(jié)果見(jiàn)表1。
權(quán)利要求
1.一種炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉，其特征在于包括按重量份計(jì)的以下原料組分炎琥寧8份氫化大豆卵磷脂6-6.5份膽固醇3份三月桂酸甘油酯0.1-0.2份刺玫果10份滲透壓調(diào)節(jié)劑葡萄糖 9-11份。
2.一種制備上述炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的方法，其特征在于包括以下步驟A、按重量份計(jì)將氫化大豆卵磷脂6-6.5份、膽固醇3份、三月桂酸甘油酯0. 1-0. 2份溶解于氯仿中，作為脂質(zhì)相，使氫化大豆卵磷脂在脂質(zhì)相中的濃度為25mg/ml ；B、制備刺玫果提取液在10重量份洗凈的刺玫果中加入5倍質(zhì)量的水，破碎刺玫果，離心取上清液，得到刺玫果提取液；C、將8重量份的炎琥寧溶解于水中，并加入所得刺玫果提取液，作為內(nèi)水相，使炎琥寧的終濃度為40mg/ml ；D、將9-11重量份葡萄糖溶解于水中，作為外水相，使葡萄糖的濃度為8-10mg/ml；E、將內(nèi)水相緩慢加入脂質(zhì)相上層，所述內(nèi)水相和脂質(zhì)相的體積比為1 (1.2-1. 4)，高速剪切形成油包水型乳液；F、將上述乳液加入到外水相中，所述乳液與外水相的體積比為1 0.3-2.6)，高速剪切形成水包油包水型復(fù)乳；G、將復(fù)乳加入到與步驟F所用外水相體積相等的外水相中，然后氮?dú)獯蹈沙テ渲械穆确拢吹醚诅鷮幎嗄抑|(zhì)體混懸液；H、多囊脂質(zhì)體混懸液用5μπι濾膜過(guò)濾后，得到炎琥寧多囊脂質(zhì)體，每次用2倍于步驟 F所用外水相體積的生理鹽水沖洗，共沖洗3次，凍干，即可得炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備上述炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的方法，其特征在于所述破碎刺玫果的方法為超聲破碎lmin，超聲波頻率為20kHz。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備上述炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的方法，其特征在于所述高速剪切的條件為使用高速剪切勻漿機(jī)在IOOOOrpm的轉(zhuǎn)速下作用lOmin。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備上述炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的方法，其特征在于所述氮?dú)獯蹈傻臈l件為將復(fù)乳與外水相加入到容器中，每分鐘通以容器體積20倍的氮?dú)猓?37°C 水浴 20min。
全文摘要
本發(fā)明炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉及其制備方法涉及一種脂質(zhì)體及其制備方法。其目的是為了提供一種不良反應(yīng)小、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉及其制備方法。本發(fā)明炎琥寧多囊脂質(zhì)體包括按重量份計(jì)的以下原料組分炎琥寧8份、氫化大豆卵磷脂6-6.5份、膽固醇3份，三月桂酸甘油酯0.1-0.2份，刺玫果10份、滲透壓調(diào)節(jié)劑葡萄糖9-11份。本發(fā)明還記載了一種炎琥寧多囊脂質(zhì)體凍干粉的制備方法。本發(fā)明可用于抗菌、消炎藥物的制備。
文檔編號(hào)A61P1/12GK102188396SQ20111012385
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月13日
發(fā)明者徐為公 申請(qǐng)人:悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司