專利名稱：一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥品，是一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒及其制備方法。
背景技術：
阿霉素做為抗腫瘤藥，主要用于腫瘤切除后的化療藥物使用。由于阿霉素的毒副作用對消化道反應較重，因此，大多數情況下采用皮下注射給藥。然而全身給藥方式進入人體后的作用是針對全身各個器官組織，藥物的毒副作用對于非病灶組織損傷較大，易給患者造成較大的痛苦。為此，本領域采用選擇性動脈插管的方式給藥，雖然，這種給藥方式能夠在某些程度上減輕患者的藥物毒副作用，但是，這種給藥無法通過血腦屏障達到病灶，不適用治療腦膠質瘤疾病的患者。腦膠質瘤發(fā)病率占顱內腫瘤的45%左右，呈浸潤性生長，手術較難做到徹底切除， 因此，手術后的復發(fā)率較高，并且，有些病灶在重要功能區(qū)內無法手術切除。這種情況下，通常使用阿霉素做輔助治療，以期延長患者生命。但是，目前使用的阿霉素注射劑或緩解劑等劑型的藥物均無法在減輕其藥物毒副作用的前提下，達到較好的治療效果。特別是腦膠質瘤具有呈浸潤性生長的特點，如何能通過血腦屏障，使藥物達到病灶，并且使藥物阿霉素持續(xù)釋藥達到30天，達到治療效果是目前本領域研究的主要課題之一。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是，提供一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒及其制備方法， 它能夠通過患者血腦屏障達到病灶，將阿霉素直接作用于病灶，并且使藥物持續(xù)釋藥30 天，從而達到避免藥物毒副作用對患者全身組織損害的同時，提高治療效果的目的。本發(fā)明為實現上述目的，通過以下技術方案實現一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒，藥棒為圓柱形實體或片狀實體，構成藥棒的原料為阿霉素和緩釋基質，阿霉素與緩釋基質的重量比為10-20 :80-90，緩釋基質由乳酸一羥基乙酸一三亞甲基碳酸酯三元共聚物構成，乳酸、羥基乙酸、三亞甲基碳酸酯的重量比為45-49 45-49 :2_10。所述的一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒，藥棒原料的阿霉素與緩釋基質的重量比為15 :85，緩釋基質中的乳酸、羥基乙酸、三亞甲基碳酸酯的重量比為47 47 :6。所述的一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒的制備方法，包括以下步驟
①制取緩釋基質；1. 1按重量比45-49 :45-49 :2_10取乳酸45_49g、羥基乙酸45_49g和三亞甲基碳酸酯2-10g備用；1.2將步驟1. 1中的乳酸、羥基乙酸和三亞甲基碳酸酯置入反應容器中，加入l_4g辛酸亞錫，混合均勻；1. 3對步驟1. 2中的反應容器加熱，在減壓的條件下緩慢對反應容器內的物質加熱至160°C，停止加熱后在160°C下保溫反應48小時，使反應容器內的物質進行聚合反應；1.4聚合反應結束后，用冷水對反應容器時進行快速降溫， 降到室溫后，將200ml-500ml的二氯甲烷置入反應容器內，混勻后進行過濾，得到過濾液； 1. 5在過濾液內加入300ml-400ml乙醇析出沉淀物，過濾后得到沉淀物，即為乳酸一輕基乙酸一三亞甲基碳酸酯的三元共聚物，做為緩釋基質備用；②將圓柱形或方形模具置入工作臺上備用；
③按照每克緩釋基質需要4_6ml丙酮溶劑的比例，將緩釋基質溶解于丙酮溶劑中；
④再按照阿霉素與緩釋基質的重量比10-20:80-90，取阿霉素置入步驟③中的緩釋基質中混合均勻后倒入步驟②的模具中，室溫下干燥觀-32小時后，再在35-36°C下減壓干燥 9-11小時，加工成為藥棒。本發(fā)明步驟1. 1中所述的乳酸、羥基乙酸、三亞甲基碳酸酯的重量比為45 45 :4。本發(fā)明步驟④中所述的阿霉素與緩釋基質的重量比為19 :81。本發(fā)明的藥物直接作用于患者腦膠質瘤病灶，并能夠在病灶處持續(xù)釋放藥物達到 30天以上，使腦膠質瘤細胞加速凋亡發(fā)生壞死。本發(fā)明所述藥棒可直接于腦膠質瘤病灶， 在腫瘤部位形成有效的藥物濃度并保持30-35天，形成了局部長效用藥，治療效果顯著。同時，大幅度減少了患者的全身用藥量，基本消除了阿霉素的毒副作用對患者的全身侵害，在延長了腦膠質瘤患者存活期的同時提高了腦膠質瘤患者的生存質量。并同時大幅降低了患者的治療費用。本發(fā)明采用的三元共聚物作為緩釋基質，還增加了藥棒的柔韌性和可加工性，當植入人體之后，在體液和酶的作用下能夠降解成為人體內已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，排出體外，對人體無毒副作用，與人體生物相容性好，置入人體后無不良反應。本發(fā)明選用的三元共聚物其分子量為8000-20000，體外降解試驗結果顯示三元共聚物50天降解約90%;本發(fā)明藥棒體外藥物釋放35天約80-90%，表明三元共聚物具有較好緩慢釋放的作用。本發(fā)明藥效學試驗如下
本發(fā)明試驗選取正常的Wister大鼠，將不同載藥量的治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒埋植入大鼠顱內，觀察大鼠的各項指標，進行統計學分析，尋找大鼠所能耐受的最大劑量.同時進行透射電鏡檢查、HE染色檢查，研究緩釋對大鼠腦組織能耐受的最大劑量，并初步判斷緩釋作用的有限范圍。觀察聚治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒對大鼠的影響。試驗目的觀察Wister大鼠腦內埋植治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒后，對其腦組織的影響。受試藥物
名稱治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒提供單位山東省醫(yī)療器械研究所
批號及制劑標示量載藥量為0%，5%，10%，20%，40% (藥棒重量為10mg，約 0. 2*0. 3cm)，批號為 100310
動物種屬，品系Wister大鼠來源山東大學試驗動物中心性別和體重雄性，體重為180-220g 動物數48只。試驗方法 1、術前準備
Wister大鼠術前12小時開始禁食禁水。用10%水合氯醛(350mg/kg)腹腔注射麻醉，至角膜反射和痛覺反射消失后固定在立體定向頭架上，剪去頭部毛發(fā)，2%碘酒，70%酒精消毒皮膚。2、手術
以大鼠后眥連線與中線的交點為起點，沿中線向后縱向切開頭皮直到顱骨，刀口長約 Icm.鈍性分離皮下組織及肌肉組織，暴露左側顱骨，在手術顯微鏡下，以冠狀縫前2-3mm， 失狀縫左旁3-4mm為中心用牙科鉆鉆開顱骨，牙科鉆外帶塑料套管，僅允許鉆頭鉆透顱骨深1. 0-1. 5mm (防止傷及硬膜)，形成3mm直徑的骨窗。用鉤刀劃破大鼠硬腦膜，將治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒沿骨孔放入腦內，骨臘封閉骨窗，4-0絲線逐層縫合。術后7d內大鼠單籠飼養(yǎng)，食物和水均可自由獲得。給藥途徑10%水合氯醛(350mg。kg-1 )腹腔注射麻醉后將藥棒埋植入大鼠顱內。觀察指標
(1)體重全部實驗大鼠從埋植藥棒后開始隔天測體重。(2)同時觀察以下指標1)毛發(fā)；2)進食及進水的情況；3)眼周及鼻周的分泌物； 4)神經系統活動及警覺性，是否出現偏癱，癲癇或其它異常。(3)生存期記錄大鼠死亡日期，死亡日期以自然死亡或瀕死前處死的日期為標準。計算大鼠的生存期，從接種當日算到死亡當日。(4)大鼠探索行為分別觀察大鼠在一分鐘內的探索行為的次數，以大鼠前肢完全離地為準，連續(xù)3次。(5)大鼠懸吊實驗將大鼠放于自制簡易單杠上，使其上肢懸吊與單杠上，用秒表計算其在單杠上懸吊的時間，連續(xù)三次。(6)大鼠走桿實驗將大鼠放于自制走桿裝置上，一端放置光源，另一端放置暗箱，將大鼠放置于光源端，計算大鼠自光源端至暗箱斷所用的時間，連續(xù)三次。(7)大鼠斜板實驗總體評估四肢肌力。斜板表面墊以6mm厚的橡膠墊，按大鼠身體軸線與斜板縱軸垂直的方向放置大鼠，逐漸增加斜板與水平面間的角度，直至大鼠剛好可在板上停留5 s,記錄這一角度。每只大鼠測3次，取平均值。2、病理檢查大鼠一旦自然死亡或瀕死處死后，立即進行尸解，明確死亡原因，獲取腦標本，用4%甲醛溶液固定。將獲取的腦腫瘤標本做橫斷面取材，常規(guī)制成切片，行HE 染色。3、骨髓涂片檢查骨髓的采集，將大鼠剖殺、固定，解剖取出股骨，橫斷股骨，沾取橫斷面股骨骨髓直接進行骨髓涂片，瑞特染液染色。顯微鏡下觀察。4、藥棒周圍腦組織超微結構的透射電鏡觀察；透射電鏡(TEM)檢查，TEM樣品的制備取Imm3大小的腫瘤標本3個樣品放入3%戊二醛溶液中固定，24h后沖洗，1%鋨酸液固定lh，30% 100%丙酮梯度脫水，環(huán)氧樹脂浸透、包埋、聚合。半薄切片進行光鏡定位，超薄切片經醋酸鈾和檸檬酸鉛染色，H2600A型透射電鏡觀察。試驗對照
1、空白對照埋植不含受試藥物的空白輔料棒；
2、正常對照不埋植任何藥棒； 試驗結果
所有數據用SPSS11. 5統計軟件包做分析處理，利用Wilcoxon Mann-Whitneytest (兩樣本比較的秩和檢驗)進行各實驗組與對照組生存期的比較。各組大鼠耐受性實驗結束后的體重增加結果，探索實驗結果，走桿實驗結果，懸吊實驗結果，大鼠血壓結果，大鼠血常規(guī)結果進行ANOV分析，大鼠的斜板實驗結果用X2來分析。結果
1、體重變化數據將大鼠隨機分組，分別埋植不同劑量的藥棒，隔天記錄大鼠體重變化數據，將不同組別大鼠體重變化數據輸入SPSS數據分析系統，實驗單因素的方差分析，分析結果顯示各組間體重變化無顯著性差異(P=86%>5%)提示不同劑量的治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒埋植后對大鼠的體重變化的影響無差異的顯著性。(1-對照組，2-輔料組，3-5%藥棒組，4-10%藥棒組，5-20%藥棒組，6-40%藥棒組)。方差分析
權利要求
1.一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒，其特征在于藥棒為圓柱形實體或片狀實體，構成藥棒的原料為阿霉素和緩釋基質，阿霉素與緩釋基質的重量比為10-20 80-90，緩釋基質由乳酸一輕基乙酸一三亞甲基碳酸酯三元共聚物構成，乳酸、羥基乙酸、三亞甲基碳酸酯的重量比為45-49 45-49 :2_10。
2.根據權利要求1所述的一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒，其特征在于藥棒原料的阿霉素與緩釋基質的重量比為15 :85，緩釋基質中的乳酸、羥基乙酸、三亞甲基碳酸酯的重量比為47 47 :6。
3.權利要求1或2任一項所述的一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒的制備方法，其特征在于包括以下步驟①制取緩釋基質；1.1按重量比45-49 :45-49 :2_10取乳酸45_49g、羥基乙酸45_49g和三亞甲基碳酸酯2-10g備用；1.2將步驟1. 1中的乳酸、羥基乙酸和三亞甲基碳酸酯置入反應容器中，加入l_4g辛酸亞錫，混合均勻；1. 3對步驟1. 2中的反應容器加熱，在減壓的條件下緩慢對反應容器內的物質加熱至160°C，停止加熱后在160°C下保溫反應48小時，使反應容器內的物質進行聚合反應；1.4聚合反應結束后，用冷水對反應容器時進行快速降溫， 降到室溫后，將200ml-500ml的二氯甲烷置入反應容器內，混勻后進行過濾，得到過濾液； 1. 5在過濾液內加入300ml-400ml乙醇析出沉淀物，過濾后得到沉淀物，即為乳酸一輕基乙酸一三亞甲基碳酸酯的三元共聚物，做為緩釋基質備用；②將圓柱形或方形模具置入工作臺上備用；③按照每克緩釋基質需要4-6ml丙酮溶劑的比例，將緩釋基質溶解于丙酮溶劑中；④再按照阿霉素與緩釋基質的重量比10-20:80-90，取阿霉素置入步驟③中的緩釋基質中混合均勻后倒入步驟②的模具中，室溫下干燥觀-32小時后，再在35-36°C下減壓干燥 9-11小時，加工成為藥棒。
4.根據權利要求3所述的一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒的制備方法，其特征在于步驟1. 1中所述的乳酸、羥基乙酸、三亞甲基碳酸酯的重量比為45 45 :4。
5.根據權利要求3所述的一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒的制備方法，其特征在于步驟④中所述的阿霉素與緩釋基質的重量比為19 :81。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療腦膠質瘤疾病的阿霉素緩釋藥棒及其制備方法，藥棒為圓柱形實體或片狀實體，藥棒的原料為阿霉素和緩釋基質，重量比為10-2080-90，緩釋基質由乳酸—羥基乙酸—三亞甲基碳酸酯三元共聚物構成，重量比為45-4945-492-10；制備步驟:①制取緩釋基質；②將圓柱形或方形模具置入工作臺上備用；③按緩釋基質需要丙酮溶劑的比例將緩釋基質溶解于丙酮溶劑中；④再按阿霉素與緩釋基質的重量比取阿霉素置入緩釋基質中、倒入模具中加工成藥棒；本發(fā)明能夠通過患者血腦屏障達到病灶，阿霉素直接作用于病灶使藥物持續(xù)釋藥30天，從而達到避免藥物毒副作用對患者全身組織損害的同時，提高治療效果的目的。
文檔編號A61P35/00GK102198080SQ201110128950
公開日2011年9月28日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權日2011年5月18日
發(fā)明者劉陽, 李紅梅, 王傳棟, 王勤, 馬麗霞 申請人:山東省醫(yī)療器械研究所