專利名稱：取代的三嗪苯脲衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作為蛋白激酶特別是Raf-I的抑制劑的應(yīng)用，本發(fā)明化合物可用于治療各種紊亂和疾病，特別是與蛋白激酶相關(guān)的疾病，如癌癥、 心肌梗塞、腦血栓、貧血和丙型肝炎(HCV)等。
背景技術(shù)：
腫瘤的產(chǎn)生、生長和代謝的許多過程是由激活的酪氨酸激酶引發(fā)的細(xì)胞信號通路所調(diào)節(jié)。RAS(—種原癌基因，因首先發(fā)現(xiàn)于大鼠肉瘤病毒而得名)能對下游的幾個受體酪氨酸激酶(RTKs)進(jìn)行調(diào)節(jié)。RAS細(xì)胞信號通路的激活是人類癌細(xì)胞生長的關(guān)鍵步驟。RAS 通道的激活過程是通過RAS致癌基因的變異的激活導(dǎo)致的，或者下游的RAS的影響因素造成的。RAS的激活也可以由不同的酪氨酸激酶的過度表達(dá)來實現(xiàn)。這些酪氨酸激酶的受體包括上皮生長因子受體(EGFR)、血小板源生長因子受體(PDGFR)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)。大多數(shù)人類的腫瘤不僅由RAS變異產(chǎn)生，還由于RAS信息傳播通路被激活，使得癌細(xì)胞得以繁殖和存活而產(chǎn)生。RAS可以調(diào)控某些能讓細(xì)胞變異的RAF/MEK/ERK通路。RAF 激酶是絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，這些激酶能在RAS的下游通路中起作用。RAS將RAF配置在細(xì)胞膜上，在此，RAF引起激酶有絲分裂，最終通過轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化來實現(xiàn)基因表達(dá)。這些對腫瘤細(xì)胞的繁殖和產(chǎn)生起到重要的作用。RAF激酶由A-RAF，B-RAF和Raf-I (C-Raf)組成。這些激酶在從RAS到下游激酶的信號傳導(dǎo)過程中起到關(guān)鍵作用。下游激酶包括MAPK、ERK、(ΜΕΚ)-1/2和ERK-1/2。據(jù)報道，70%的惡性黑素瘤，33 %的甲狀腺乳頭狀癌是由B-RAF激酶誘導(dǎo)生成，但它對其它癌癥的誘導(dǎo)幾率較低。B-RAF的V599E的變異形式可以激活體外的人的黑素瘤細(xì)胞的RAF/MEK/ ERK通路，阻止黑素瘤細(xì)胞軟瓊脂生長，但是對V599E B-RAF的RNA無作用。此外，在V599E BRAF的誘導(dǎo)下黑素細(xì)胞的傳遞激活了 MAPK通路。最近的研究證明，Raf-I和B-RAF參與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，因此血管新生對腫瘤的生長和代謝非常重要。選擇性地輸送變異的Raf-I激酶到血管里能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，從而阻止血管新生，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。老鼠在缺乏 B-RAF和Raf-I的情況下，在胚胎形成過程中死亡，其部分原因是大量缺失新生血管，使得內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。在人體腫瘤細(xì)胞的異體移植模型中，Raf-I的抑制劑可以抑制細(xì)胞繁殖和腫瘤生長。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種通式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物，式I化合物結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.式I化合物或者其藥用可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，R1選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基，每一個上述取代基分別可以被0到4個鹵素、羥基、氰基、氨基、C00H、醛基獨(dú)立取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物，其特征在于，R1為C1-C6烷基，優(yōu)選R1為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，優(yōu)選K為NR8、0、S、CH或K不存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，&選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基，優(yōu)選 &為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，R2為(i)芳基、雜環(huán)芳基、C3-C7雜環(huán)烯基、C2-C6環(huán)烯基，其中，每一個上述取代基分別可以被0到4個鹵素、羥基、氰基、氨基、C00H、醛基獨(dú)立取代；或者( )當(dāng)K不為0，S，NH時，氨基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基；或者(iii)式(Ia)表示的基團(tuán)，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述化合物，其特征在于，&選自(i)芳基、雜環(huán)芳基、C3-C7雜環(huán)烯基、C3-C7雜環(huán)烷基，每一個上述取代基分別可以被 0到4個鹵素、羥基、氰基、氨基、C00H、烷氧基和烷硫基獨(dú)立取代；或者 (iii)式(Ia)表示的基團(tuán)，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述化合物，其特征在于，優(yōu)選&為以下基團(tuán)
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，民選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基，其中η選自0_4的整數(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述化合物，其特征在于，R3為C1-C6烷基，優(yōu)選R3為甲基，其中η 優(yōu)選為整數(shù)1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10雜環(huán)芳基，每一個上述取代基分別可以被0到4個鹵素、羥基、氰基、氨基、C00H、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲基和醛基獨(dú)立取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述化合物，其特征在于，R4為C6-C10芳基，被鹵素、三氟甲基取代，優(yōu)選R4為
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，優(yōu)選自下列化合物
14.含根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物、其藥用可接受的鹽、其水合物、其溶劑化物的藥物組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其為任何可以接受的口服制劑形式，例如，膠囊、片劑、栓劑、懸浮液、糖漿、水的懸浮液或溶液。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防與蛋白激酶相關(guān)的各種疾病的治療或預(yù)防藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，所述疾病選自癌癥、各種紊亂、心肌梗塞、腦血栓、 貧血和丙型肝炎(HCV)中的一種或多種。
18.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，該方法包括以下幾個反應(yīng)步驟 (a)使三聚氯嗪與R1MX反應(yīng)生成如下式II化合物
19. 一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，該方法包括以下幾個反應(yīng)步驟 (a)使三聚氯嗪與R1MX反應(yīng)生成如下式II化合物
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在治療或預(yù)防與蛋白激酶相關(guān)的各種疾病的治療或預(yù)防藥物中的用途。
21.制備權(quán)利要求1-13的化合物的中間體，其結(jié)構(gòu)為
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作為蛋白激酶特別是Raf-1的抑制劑的應(yīng)用，本發(fā)明化合物可用于治療各種紊亂和疾病，特別是與蛋白激酶相關(guān)的疾病，如癌癥、心肌梗塞、腦血栓、貧血和丙型肝炎(HCV)等。
文檔編號A61P35/00GK102250065SQ20111013096
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月20日
發(fā)明者丁毅力, 史密斯, 晏青燕, 楊璇, 柴健, 白驊, 肯尼思 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司