專利名稱：一種具有1,12-二烯-3-酮骨架的甘草次酸衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物領域，具體涉及一種具有1，12- 二烯-3-酮骨架的甘草次酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術：
甘草是我國常用的中草藥品種之一，《神農本草經》將其列為藥之上乘。中醫(yī)理論認為，甘草性平味甘，具有和中緩急、潤肺、解毒、祛痰、止咳、通經脈、利氣血、調和諸藥等功效。甘草酸(glycyrrhizic acid)及其苷元甘草次酸(glycyrrhetic acid)是甘草的主要活性成分。研究表明，甘草酸和甘草次酸具有抗炎、抗?jié)?、抗病毒、降血脂、清除自由基?保肝及防治腫瘤等多種生物活性(Asl MN, Hosseinzadeh H. PhytotherRes, 2008, 22 (6) 709-724)。
權利要求
1.通式(I)所示的具有1，12-二烯-3-酮骨架的甘草次酸衍生物或其藥學上可接受的其中
2.根據權利要求1所述的甘草次酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于 R1 代表 H、OH、Cl、Br、I、CN、OR3 或 OC (0) R3 ；R2 代表 CN、CH2OC (Ph) 3、CO2H, CO2R4, CH2OH, CH2OC (0) R4 或 C (0) NR5R6 ；R3代表CH3 ；
3.根據權利要求1所述的甘草次酸酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自2-碘-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-酸； 2-氰基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-酸； 2-氯-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-酸； 2-溴-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-酸； 2-甲氧基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-酸； 2-碘-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-氰基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酸甲酯；2-氯-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-溴-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-甲氧基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-羥基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酸甲酯； 2-羥基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酸乙酯；2-乙酰氧基-3-氧代-18β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酸甲酯；3-氧代-18β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺；N-甲基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺； N-乙基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺； 3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰哌嗪； 2-甲氧基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺； N-甲基-2-甲氧基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺； N-乙基-2-甲氧基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺； 2-甲氧基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰哌嗪； 2-羥基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺； N-甲基-2-羥基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺； N-乙基-2-羥基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰胺； 2-羥基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰哌嗪；2-羥基-3-氧代-18β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-羧酰咪唑；3-氧代-18β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-腈；2-碘-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-腈； 2-氰基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-腈； 2-氯-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-腈； 2-溴-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-腈； 2-甲氧基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-腈； 2-羥基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-腈； 2-羥基-3-氧代-30-三苯甲氧基-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯； 2，30- 二羥基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯； 2-羥基-3-氧代-30-乙酰氧基-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯。
4.權利要求1-3所述的甘草次酸衍生物的制備方法，其特征在于 a)當R2為CO2H時，通式(I)化合物的制備方法為甘草次酸經Clemmensen還原制得 3β-羥基-18β-齊墩果烷-12-烯-30-酸(II)，II與鄰碘酰基苯甲酸(IBX)加熱氧化生成3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-酸(III)，III在吡啶催化下與碘單質反應制得2-碘-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-酸(Ia)，Ia與氰化亞銅反應、或在碘化亞銅催化下與氟磺?；宜峒柞シ磻謩e制得2-氰基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1， 12-二烯-30-酸(Ib)和2-三氟甲基-3-氧代-18 β-齊墩果烷-1，12-二烯-30-酸(Ic)； 111經雙氧水氧化得1，2-環(huán)氧-3-氧代-18 β -齊墩果烷-12-烯-30-酸(IV)，IV與氫鹵酸 (HX)或烷醇鈉(R3ONa)反應分別制得2-鹵素-3-氧代-18β-齊墩果烷-1，12-二烯-30-酸 (Id)和2-烷氧基-3-氧代-18 β-齊墩果烷-1，12-二烯-30-酸(Ie)，Ie與鹽酸反應生成2-羥基-3-氧代-18 β-齊墩果烷-1，12-二烯-30-酸(V)，V與烷酸酐((R3CO)2O)反應制得2-烷酰氧基-3-氧代-18 β -齊墩果烷-1，12- 二烯-30-酸(If)；其合成路線如下
5.根據權利要求4所述的方法，制備式(III)化合物的特征在于，溶劑選自DMS0，反應溫度為85°C，反應時間為4h。
6.根據權利要求4所述的方法，制備式(Ih)化合物的特征在于，酰氯化試劑選自草酰氯。
7.根據權利要求4所述的方法，制備式(Ii)化合物的特征在于，脫水試劑選自三氟乙酸酐。
8.—種藥物組合物，由治療上有效量的權利要求1所述的通式(I)化合物和藥學上可接受的載體或輔料組成。
9.權利要求1所述的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，所述的腫瘤疾病為肝癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物領域，具體涉及一種具有1，12-二烯-3-酮骨架的甘草次酸衍生物或其藥學上可接受的鹽，它們的制備方法及醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。藥理實驗結果表明，該類化合物具有良好的抗腫瘤活性，臨床上可用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P1/18GK102250189SQ201110131028
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月20日 優(yōu)先權日2011年5月20日
發(fā)明者丁健, 宦霞娟, 張奕華, 沙磊, 繆澤鴻, 賴宜生 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 中國藥科大學