專利名稱：9-甲基反式鏈霉戊二酰亞胺抗炎作用的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及從由吸水鏈霉菌S632 (Streptomyces hygroscopicus S632)培養(yǎng)并提純所得到的9-甲基反式鏈霉戊二酰亞胺(S632A!3)用作抗炎的新用途，具體而言，涉及S632A3在制備治療炎性疾病或免疫相關(guān)疾病及其并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
炎癥是機(jī)體組織對(duì)內(nèi)外環(huán)境的有害刺激所產(chǎn)生的一種復(fù)雜的生理和病理反應(yīng)。它既是一種保護(hù)性防御反應(yīng)，同時(shí)也是引起人體多種重要疾病的主要原因之一。炎癥在人體感染、腫瘤、心腦血管病、老年癡呆和神經(jīng)退行性疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病等許多重大疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中占有十分重要的地位，它是本發(fā)明人防治人類重大疾病的一個(gè)最基本、最重要的依據(jù)。巨噬細(xì)胞在抗感染、抗腫瘤免疫等疾病中發(fā)揮關(guān)鍵的免疫激活和免疫效應(yīng)作用。 當(dāng)病原體入侵或自身組織出現(xiàn)病理性改變時(shí)，組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞激活后既可以通過(guò)直接吞噬作用清除外來(lái)病原微生物，也能夠釋放多種炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α于(TNF-a)、 白介素(IL-Ιβ)、白介素-6(IL-6)和一氧化氮(NO)、前列腺素^(PGE2)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)而達(dá)到清除病原體、控制疾病的目的。然而，在某些病原體的感染或機(jī)體出現(xiàn)病理性改變時(shí)，巨噬細(xì)胞功能失調(diào)可引起機(jī)體出現(xiàn)全身性急性炎癥反應(yīng)以及慢性炎癥反應(yīng)。因此，控制巨噬細(xì)胞的炎癥作用是有效清除病原體、妥善控制炎癥反應(yīng)和減少組織損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。脂多糖(LPQ為含糖和脂質(zhì)的化合物，是革蘭氏陰性細(xì)菌外璧層中特有的一種化學(xué)成分，它通過(guò)誘導(dǎo)體內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞合成并釋放多種炎癥介質(zhì)進(jìn)而參與免疫炎癥反應(yīng)，是一種典型的炎癥刺激物。LPS活化巨噬細(xì)胞后，通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-K B，上調(diào)促炎性因子的轉(zhuǎn)錄活性而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。糖原合成酶激酶-3 β (GSK-3i3)是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸激酶，存在于所有的真核細(xì)胞中。新近的研究表明，GSK-3i3直接參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)巨噬細(xì)胞Toll樣受體(TLR)信號(hào)通路起重要的調(diào)控作用。GSK-3i3的促炎性作用可能與其促進(jìn)NF-κ B通路的激活有關(guān)。抑制巨噬細(xì)胞中GSK-3i3活性后，NF-κΒ 的轉(zhuǎn)錄活性受到抑制，炎性分子如NO和PGE2的生成也減少。因此，GSK-3 β抑制劑可以抑制巨噬細(xì)胞中各種炎性分子的分泌，用于炎癥相關(guān)疾病的的治療?，F(xiàn)在已知微生物產(chǎn)物可產(chǎn)生具有廣泛結(jié)構(gòu)特征和具有抗炎等藥理活性的多種物質(zhì)。9-甲基反式鏈霉戊二酰亞胺(S632A!3)是由鏈霉菌S632產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)活性的戊二酰亞胺類化合物。研究表明，抗生素S632A3具有抗真菌、抗原蟲、抗病毒、抗腫瘤等多種藥理活性。但是尚未發(fā)現(xiàn)抗生素S632A3的其它應(yīng)用領(lǐng)域。人們?nèi)匀黄诖兄委熝装Y例如治療急性炎癥和治療慢性炎癥的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供治療炎癥例如治療急性炎癥和治療慢性炎癥的新方法。特別地，本發(fā)明的目的是提供以下式I化合物(9-甲基反式鏈霉戊二酰亞胺(S632A3))抗炎作用的新用途
權(quán)利要求
1.以下式I化合物在制備治療和/或預(yù)防炎性疾病或免疫相關(guān)疾病及其并發(fā)癥的藥物
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述炎性疾病或免疫相關(guān)疾病及其并發(fā)癥選自關(guān)節(jié)炎(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、外傷關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病)、急性滑膜炎、肺部炎性疾病及其并發(fā)癥(如哮喘、急性呼吸性窘迫綜合征、慢性障礙性肺疾病、硅肺病、肺部肉狀瘤病等)、移植物抗宿主反應(yīng)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、同種異體移植物排異和麻瘋病。
3.權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)的用途，其中所述炎性疾病或免疫相關(guān)疾病及其并發(fā)癥選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、炎性腸病、牛皮癬、鱗皮關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、多發(fā)性硬化癥^幻，以及與順-1^83順-(1及其中GSK-3i3被公知調(diào)節(jié)其活性的其他途徑酶的活性相關(guān)的疾病(如阿爾茲海默病、動(dòng)脈粥樣硬化病、2型糖尿病等)。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的用途，其中所述炎性疾病選自急性炎癥性疾病、慢性炎癥性疾病、及其組合。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人)的每日劑量以式I化合物計(jì)為0. 001 1000mg/kg體重、0. 01 100mg/kg體重、0. 01 75mg/ kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、或 0. 1 20mg/kg 體重。
6.以下式I化合物在制備藥物中的用途
7.用于治療和/或預(yù)防炎性疾病或免疫相關(guān)疾病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其中包含有效量的以下式I化合物
8. —種藥物組合物，其中包含有效量的以下式I化合物
9. 一種藥盒產(chǎn)品，其中包括藥物組合物和使用說(shuō)明書，其中 所述藥物組合物包含預(yù)防和/或治療有效量的以下式I化合物
10. 一種藥盒產(chǎn)品，其中包括藥物組合物和使用說(shuō)明書，其中 所述藥物組合物包含預(yù)防和/或治療有效量的以下式I化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及9-甲基反式鏈霉戊二酰亞胺抗炎作用的新用途。具體地，本發(fā)明涉及以下式I化合物在制備治療和/或預(yù)防炎性疾病或免疫相關(guān)疾病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，9-甲基反式鏈霉戊二酰亞胺(S632A3)能顯著下調(diào)小鼠巨噬細(xì)胞中糖原合成酶激酶-3β活性和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，能抑制小鼠巨噬細(xì)胞中LPS刺激的促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6等的釋放，可增加抗炎性細(xì)胞因子IL-10的釋放，并抑制炎癥介導(dǎo)分子NO和PGE2的分泌，以及COX-2和iNOS蛋白的表達(dá)，此外還可抑制巨噬細(xì)胞的增殖，具有明顯的抗炎作用，有望將其開發(fā)成為防治炎性疾病或免疫相關(guān)疾病及其并發(fā)癥的藥物。
文檔編號(hào)A61P37/06GK102293769SQ20111013155
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月20日
發(fā)明者徐榕, 李電東, 王真, 蔡年生, 趙春燕, 鄧洪斌 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所