專利名稱：苯胺嘧啶化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物合成領域，涉及新型苯胺嘧啶化合物，制備方法和應用。具體涉及一種4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]_苯甲酰胺類化合物，及其制備方法和在醫(yī)學上的應用。
背景技術：
惡性腫瘤已成 為嚴重危害人民生命健康的常見病。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界每年約有2000萬的新發(fā)病例；我國每年的新發(fā)病例約為160-200萬，死亡130萬。由于腫瘤早期具有轉移的能力，臨床診斷原發(fā)腫瘤中約50%的患者已產(chǎn)生遠位轉移，腫瘤細胞増長快、易變異，從而產(chǎn)生多藥耐藥，導致化療失敗，據(jù)有關統(tǒng)計，其中90%以上與腫瘤細胞的多藥耐藥相關，目前臨床上應用的抗腫瘤藥物遠不能滿足治療的要求。研究公開了費城染色體是22號染色體與9號染色體發(fā)生易位而產(chǎn)生的融合異?；?，而BCR -ABL致癌基因就是費城染色體的產(chǎn)物。費城染色體(PhilacbphiaChromosome, Ph)為慢性粒細胞白血病的臨床診斷標志物，約有95 %的慢性粒細胞白血病人和25%的急性淋巴細胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)成年人和5%的ALL兒童體內存在費城染色體。Bcr/abl致癌基因編碼具酪氨酸激酶活性的蛋白(P210)。這種蛋白與細胞信號傳導蛋白相互作用，擾亂細胞信息傳遞過程，使CML細胞增殖和分化失控。BCR-ABL癌蛋白的連續(xù)不斷的激酶活性使多種多樣的底物發(fā)生磷酸化，包括RAS，從而激活了多條信號轉導途徑。RAS是信號從細胞膜向細胞核轉導過程中一個非常重要的控制點，BCR-ABL引起的RAS的過度表達似乎能改變干細胞中的信號轉導，從而導致異常的細胞有絲分裂和癌細胞擴增。另外，BCR-ABL癌蛋白能減少細胞粘附于基質基底膜(stromal matrix)上,這樣就使生血干細胞和基質細胞之間的相互作用以及細胞粘附分子介導的細胞膜信號中斷，從而使骨髓母細胞要經(jīng)歷更長的時間才能發(fā)生分化。BCR-ABL癌蛋白也能使細胞凋亡信號不起作用，從而有利于癌細胞的生存和分裂增殖。從理論上講，既然慢性粒細胞白血病有賴于BCR-ABL蛋白的激酶活性，那么一個有效的BCR-ABL氨酸激酶抑制劑應當是能夠消除BCR-ABL蛋白陽性克隆并恢復費城染色體陰性血細胞生成的。BCR-ABL激酶抑制劑，能與ATP競爭性結合BCR-ABL酪氨酸激酶催化域上的ATP結合位點，從而使BCR-ABL激酶上沒有磷酸基團向其底物轉移，而使信號傳遞中斷，達到疾病治療的目的。目前市場上有三種小分子BCR-ABL激酶抑制劑，如伊馬替尼(格列衛(wèi)，諾華公司)在2001被美國FDA批準作為BCR-ABL過度表達的慢性粒細胞性白血??；達沙替尼(撲瑞賽，施貴寶公司)在2006年被美國FDA批準作為一種治療慢性粒細胞性白血病(cml)的口服藥物，同時還批準其用于治療成人Ph染色體陽性急性淋巴細胞性白血病(ph+all);尼洛替尼(達希納，諾華公司)在2008被美國FDA批準對伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性粒細胞性白血病。
盡管以上三種藥物顯示了較佳的療效，但不斷增張的抗藥性，以及患者個體之間的差異，迫使人們不斷去研究和發(fā)展新的安全有效的小分子化合物，用以抑制BCR-ABL激酶。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供具有良好抗腫瘤活性的新型苯胺嘧啶化合物，具體涉及一種4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺類化合物。本發(fā)明的另一目的是提供上述苯胺嘧啶化合物的制備方法，尤其涉及制備4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺類化合物的方法。本發(fā)明的苯胺嘧啶化合物具有下述通式(I )的結構
權利要求
1.苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺類化合物，具有通式(I)的結構，
2.根據(jù)權利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結構的化合物1，
3.根據(jù)權利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結構的化合物2，
4.根據(jù)權利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結構的化合物3，
5.根據(jù)權利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結構的化合物4，
6.根據(jù)權利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結構
7.根據(jù)權利要求I所述的苯胺嘧啶化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述結構的化合物6，
8.權利要求I的苯胺嘧啶化合物在制備治療腫瘤藥物中的用途。
9.按權利要求8所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤是BCR-ABL酪氨酸激酶功能失調所致相關疾病，其包括慢性髓性白血病、胃癌、胃腸道基質瘤、急性淋巴細胞白血病、難治性或復發(fā)的Ph染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病、胃腸道基質細胞瘤以及初治的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥及其并發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成領域，涉及通式(Ⅰ)的苯胺嘧啶類化合物，具體涉及一種4位有四元雜環(huán)取代的N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺類化合物，及其制備方法和在醫(yī)學上的應用。本發(fā)明通過體外抗腫瘤活性測試，結果顯示，所述的化合物對MKN-45胃癌腫瘤株的體外抗腫瘤活性IC50值均為nM級，本發(fā)明所述的化合物能明顯抑制腫瘤細胞的活性，可以進一步制備新型抗腫瘤藥物。通式(Ⅰ) 。
文檔編號A61P35/02GK102796110SQ20111013389
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月23日 優(yōu)先權日2011年5月23日
發(fā)明者趙偉利, 董肖椿, 張衛(wèi)星, 王 鋒, 李劍, 趙逸超, 趙鳳, 王雯 申請人:復旦大學