專利名稱：復(fù)水性能優(yōu)良的依替巴肽凍干粉針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種依替巴肽凍干粉針的配方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
每年全球因腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病和動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病奪走了 1200萬(wàn)人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的1/4。我國(guó)每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬(wàn)人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上為重殘。按照來(lái)自Business Communications公司的最新報(bào)告顯示，近年來(lái)包括血栓類疾病在內(nèi)的血液疾病治療市場(chǎng)正在快速增長(zhǎng)?？寡“逯委熓强剐募∪毖委煹囊粋€(gè)重要內(nèi)容。目前將抗血小板藥物分為三代阿司匹林為第一代，噻氯匹啶為第二代，它們是僅抑制了血小板聚集的眾多途徑之一， 前者抑制TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集，后者抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。而血小板糖蛋白II b/IIIa受體拮抗劑為第三代抗血小板聚集的藥物，可以阻斷血小板聚集的“最后共同通路” 纖維蛋白原與該受體的結(jié)合，從而抑制血小板聚集，這類藥物經(jīng)過(guò)廣泛的臨床試驗(yàn)評(píng)估，抗血小板作用顯著，為缺血性心臟病血栓形成的防治提供了有效的治療手段。依替巴肽是一種糖蛋白Ilb/IIIa受體拮抗劑，通過(guò)與血小板膜上GPIIb/IIIa受體結(jié)合，占據(jù)了的結(jié)合位點(diǎn)，使血小板GPII b/IIIa受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制了血小板聚集。臨床用于急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者的治療(不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高性心肌梗死)，包括即將接受藥物治療的患者以及接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)的患者。 接受PCI治療的患者，包括接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)的患者。依替巴肽的優(yōu)點(diǎn)在于1.對(duì)血小板糖蛋白II b/IIIa受體的阻滯是可逆的，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)可立即停藥，不良反應(yīng)輕。2.選擇性高，作用強(qiáng)。3.本身幾乎無(wú)抗原性，不會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)。依替巴肽為FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)肽類GP II b/IIIa受體拮抗劑，由美國(guó)COR Therapeutics公司研制成功，上市的劑型為注射液，注射液在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中不方便； 依替巴肽為多肽類藥物，性質(zhì)不穩(wěn)定，高溫活性降低或滅活，甚至產(chǎn)生較多的有害物質(zhì)，制備成注射劑不能采用高溫滅菌，只能經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾工藝生產(chǎn)；注射液的體積較大，無(wú)菌保證水平不高，臨床用藥存在一定安全性的隱患；同時(shí)注射液在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)冷凍、 高溫時(shí)不穩(wěn)定如有關(guān)物質(zhì)增加等問(wèn)題。依替巴肽在水中略溶，溶解速度慢，而且遇水會(huì)引發(fā)粘性成絲狀物從而易聚集不易分散溶解，凍干粉針在凍干過(guò)程和凍干后快速?gòu)?fù)水溶解有相當(dāng)?shù)碾y度。中國(guó)專利 CN101637455A，涉及一種依替巴肽粉針劑，利用酸度調(diào)節(jié)劑將凍干前溶液調(diào)節(jié)至4. 0 6. 0之間來(lái)提高依替巴肽的溶解度和穩(wěn)定性，同時(shí)碳水化合物用量與依替巴肽重量比為 1.5 1 5 1之間。通過(guò)實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)上述的技術(shù)方案制備依替巴肽粉針劑，凍干過(guò)程時(shí)間長(zhǎng)，凍干后成品復(fù)水速度慢，制備的粉針劑在常溫下反復(fù)強(qiáng)力振搖Smin左右復(fù)溶，臨床應(yīng)用存在一定的不便和安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服依替巴肽注射液和依替巴肽粉針如專利CN101637455A粉針的一些缺陷，如依替巴肽在水中溶解度差、遇水集聚成團(tuán)而結(jié)塊、高溫滅菌活性降低、粉針劑復(fù)水性差等現(xiàn)有技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種復(fù)水性迅速的依替巴肽粉針配方及其制備方法。本發(fā)明人經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，如果先將一定量的有機(jī)酸，尤其是枸酸溶解在水中， 然后再加入藥物溶解，這樣極大地加快藥物的溶解速度，同時(shí)又能保證藥物的穩(wěn)定性。依替巴肽在一定濃度的枸櫞酸溶液中溶解速度會(huì)大大增加，這就極好的解決了依替巴肽遇水引發(fā)粘連、易聚集的問(wèn)題，改善了工業(yè)化生產(chǎn)的可操作性。配制藥物溶液的溫度對(duì)藥物的溶解度也有很大的影響，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)依替巴肽在 31 50°C枸櫞酸溶液中溶解速度最快。所述的依替巴肽粉針，在配制藥液時(shí)加入枸櫞酸，并考察枸櫞酸用量和藥液溫度對(duì)依替巴肽溶解速率和有關(guān)物質(zhì)的影響。設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)如下分別取處方量的藥物，加入到不同溫度、不同濃度的枸櫞酸溶液中，攪拌，記錄下完全溶解時(shí)間，測(cè)定PH、有關(guān)物質(zhì)。依替巴肽溶解實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表-1
條件溶解時(shí)間/min有關(guān)物質(zhì)/%溫度/-C依替巴肽枸櫞酸總雜質(zhì)最大單雜20 301:0. 1 1:0. 720. 00.750.531:0. 7 1:2. 08. 30. 740. 541:2. 1 1:3. 08. 50. 760. 5431 501:0. 1 1:0. 710. 10.730.541:0. 7 1:2. 01. 90. 740. 531:2. 1 1:3. 02. 20. 740. 5451 701:0. 1 1:0. 76. 00.960.641:0. 7 1:2.01. 10.950. 651:2. 1 1:3.01.20.970. 66本發(fā)明提供的一種依替巴肽粉針，其特征在于含有枸櫞酸，依替巴肽與枸櫞酸的重量比為1 0. 1 1 3，優(yōu)選為1 0. 7 1 2;賦型劑是凍干制劑的重要組成部分，其種類和用量直接影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。賦形劑若選用恰當(dāng)，將有利于得到外觀飽滿不萎縮、質(zhì)地疏松多孔、主成分均勻分布、復(fù)溶性較好的產(chǎn)品。本發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選用乳糖、葡萄糖、山梨醇或麥芽糖的等賦形劑時(shí)，在凍干過(guò)程中不會(huì)結(jié)晶而是無(wú)定形狀態(tài)，當(dāng)溫度降低時(shí)，冷凍的濃縮液變得更濃更粘稠，其玻璃化溫度較低(_30°C左右)，依替巴肽藥液本身就具備一定的粘性，這使得在預(yù)凍過(guò)程和升華干燥過(guò)程能耗較大，凍干時(shí)間較長(zhǎng)，且一般制藥廠的冷凍干燥設(shè)備無(wú)法達(dá)到這樣的條件；選用甘露醇作為依替巴肽粉針劑的賦形劑，能夠制備外觀飽滿、復(fù)水性好的凍干制品，甘露醇最低共熔穩(wěn)定為_(kāi)1°C左右，冷凍干燥過(guò)程短、可操作性強(qiáng)。本發(fā)明人在冷凍干燥的試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)一步中發(fā)現(xiàn)，依替巴肽與賦形劑甘露醇的用量比例較低時(shí)，即低于1 5時(shí)，凍干制品復(fù)溶時(shí)賦形劑很快復(fù)溶于水，而依替巴肽遇水成粘性物質(zhì)粘于西林瓶壁上，需在一定溫度長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)強(qiáng)力振搖下才能復(fù)溶完全；本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用枸櫞酸并且依替巴肽與甘露醇的用量比例為1 7 1 15時(shí)，優(yōu)選的比例為 1 9 1 12，這樣的配比最適合凍干，制備凍干制品外觀飽滿，復(fù)水性好，加一定體積的水能能夠迅速形成藥物溶液而方便使用。所述依替巴肽粉針其復(fù)水性與賦形劑的用量有關(guān)，當(dāng)依替巴肽與賦形劑的用量比例為1 5 1 15時(shí)顯著降低復(fù)溶時(shí)間，優(yōu)選為1 9 1 12，我們?cè)O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)分別考察依替巴肽與甘露醇重量比為1 3、1 7、1 10時(shí)，制備樣品，考察對(duì)復(fù)水性的影響，結(jié)果由表-2可知增加賦形劑的量，能顯著改善制品的復(fù)水性。表-2甘露醇和復(fù)水時(shí)間的關(guān)系
權(quán)利要求
1.一種依替巴肽凍干粉針，由依替巴肽和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于該凍干粉針由一定量枸櫞酸、賦形劑、PH調(diào)節(jié)劑和注射用水制備而成。
2.權(quán)利要求1所述的凍干粉針，其特征在于所述的枸櫞酸是無(wú)水形式存在或結(jié)晶水的形式存在。
3.權(quán)利要求2所述的凍干粉針，其特征在于所述依替巴肽與枸櫞酸的用量比例為 1 0. 1 1 3(重量比)，優(yōu)選的比例為1 0.7 1 2(重量比)；。
4.權(quán)利要求1所述的凍干粉針，其特征在于所述的賦形劑選自甘露醇。
5.權(quán)利要求4所述的凍干粉針，其特征在于所述的依替巴肽與甘露醇的用量比例為 1 7 1 15(重量比)，優(yōu)選的比例為1 9 1 12(重量比)。
6.權(quán)利要求3所述的凍干粉針，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉和氫氧化鉀；優(yōu)選為氫氧化鈉。
7.權(quán)利要求6所述的凍干粉針，其凍干前溶液酸度控制在4.0 5. 0之間。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種依替巴肽凍干粉針配方及制備。是由依替巴肽和藥學(xué)上可接受的輔料組成，含有一定量的枸櫞酸、賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑和注射用水，藥物和輔料以注射用水配制成溶液后，經(jīng)冷凍干燥工藝制得(注射用水在此過(guò)程除去)。本發(fā)明提供的依替巴肽凍干粉針解決了大劑量多肽類藥物溶液的粘度大，凍干過(guò)程長(zhǎng)和復(fù)水性差的問(wèn)題，為臨床用藥提供了方便。
文檔編號(hào)A61K47/10GK102204890SQ20111013730
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者楊毅躍 申請(qǐng)人:楊毅躍