專利名稱：天麻素與阿魏酸配伍在制備防治老年性癡呆藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種天麻素和阿魏酸用于制備預(yù)防和治療老年性癡。
背景技術(shù)：
老年性癡呆是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。從其原因及病理將該病分為3種類型腦變性疾病引起的癡呆——阿爾茨海默病(Alzheimer’ sdisease, AD)、血管性癡呆(vascular disease, VD)、混合型癡呆，以AD常見。國外資料表明，在世界范圍內(nèi)，每年因老年性癡呆花費1000億美元，老年性癡呆已成為嚴(yán)重的健康問題及嚴(yán)峻的社會問題，全世界都在加大研究力度。 隨著人口老齡化和人類壽命的延長，老年癡呆對我國社會經(jīng)濟發(fā)展和醫(yī)療保健事業(yè)帶來了巨大挑戰(zhàn)。資料顯示我國目前60歲以上老年人口已占全國人口的10%，預(yù)計2030年全國老年人口將達(dá)4億。老年癡呆已成為危及老年人生命的第四大病因，僅次于心臟病、腫瘤、腦血管病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。我國目前有500萬老年癡呆患者，患病率占老年總?cè)丝诘?% 5%，且年齡每增加5歲，老年癡呆病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%。近年，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對老年癡呆的研究提出了各種發(fā)病假說，但是老年性癡呆癥的發(fā)病機理比較復(fù)雜，目前世界范圍內(nèi)尚無特效治療手段，因此，早期診斷，早期干預(yù)，延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情的進(jìn)展更為重要。尋找預(yù)防和治療老年癡呆癥的有效藥物，已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點之一。由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級活動，減輕疾病過程中出現(xiàn)的各種癥狀，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的治療策略有(1)增加腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)濃度的藥物；(2)促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；(3)減少A ^的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物?，F(xiàn)治療和正在研發(fā)的抗老年癡呆癥藥物主要有膽堿酯酶抑制劑(CHEI)、M1受體激動藥、防止P -淀粉蛋白(P A4)沉積藥、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥、神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強劑、抑制P _、Y -分泌酶藥、自由基清除藥等。這些藥物有的臨床療效不確切、有的副作用較多，有的價格昂貴，有的可改善認(rèn)知功能，但不能痊愈。如他克林是美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)專用于治療老年癡呆癥的首種藥物，但其存在外周膽堿能的刺激性和肝臟毒性，限制了它的使用。因此，利用毒副作用小的天然活性物質(zhì)治療老年性癡呆的研究越來越受到重視。天麻素是名貴中藥天麻的主要有效成分之一。現(xiàn)代藥理研究表明，天麻素具有鎮(zhèn)靜催眠作用(緩解緊張情緒)、抗驚厥作用、鎮(zhèn)痛作用、對腦細(xì)胞損傷的保護作用(拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、對缺血再灌注損傷的保護作用)、對循環(huán)系統(tǒng)的影響(降低外周血管阻力、降低血壓和增加動脈血管順應(yīng)性的作用、增加心腦血管血流量的作用、對心肌細(xì)胞的保護作用、抑制炎癥早期的滲出和阻止血栓形成的作用)。臨床應(yīng)用用于神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合癥及血管神經(jīng)性頭痛等癥(如偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、枕骨大神經(jīng)痛等)亦可用于腦外傷性綜合癥、眩暈癥如美尼爾病、藥性眩暈、外傷性眩暈、突發(fā)性耳聾、前庭神經(jīng)元炎、椎基底動脈供血不足等。天麻素用于老年癡呆的治療療效確切，但是天麻中天麻素的含量較小，含量約0.2%，天麻為名貴中藥，因此，從天麻中提取分離天麻素成本很高。目前已可人工合成天麻素，具有和天然天麻素相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性，滿足了臨床上對天麻素的需求。阿魏酸是中藥川芎、當(dāng)歸的主要成分之一，具有抗血小板聚集、抗血栓、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗氧化、抗菌消炎等藥理作用。臨床用于動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性 病癥的輔助治療，亦可用于偏頭痛、血管性頭痛的治療。阿魏酸鈉目前已作為抗血小板凝聚藥收載于《中國藥典》。阿魏酸用于老年癡呆的治療療效也比較確切。但是川芎、當(dāng)歸中阿魏酸的含量較小，約為0. 1%，加上中藥成分復(fù)雜，從川芎、當(dāng)歸等中藥材中分離純度較高的阿魏酸成本非常高，現(xiàn)已可從米糠等原料中提取分離阿魏酸，成本低、且具有和天然阿魏酸相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性，滿足了臨床對阿魏酸的需求。在中藥復(fù)方大川芎丸中，天麻素和阿魏酸配伍使用，起到了增強療效的作用。目前，已有單一成分天麻素或阿魏酸(鈉)為原料制成的制劑上市，如阿魏酸鈉的片劑、散劑和注射劑，天麻素的片劑、膠囊和注射劑等，。但是兩者配伍使用防治老年癡呆的藥物組成還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明藥物組合中，天麻素可以選自從中藥天麻及其他植物中分離得到的天然產(chǎn)物和人工化學(xué)合成物，阿魏酸可以選自從中藥川芎及其他植物中分離得到的天然產(chǎn)物和人工化學(xué)合成物。同時藥物中天麻素和阿魏酸的含量比值在0. rio之間。本發(fā)明的藥用組合物能充分發(fā)揮各組分的協(xié)同作用，有效成分明確，不含對人體無用或有害的成分，特別能適合制備對藥物純度、安全性要求較高、需要長期服藥的藥物。本發(fā)明還同時提供了該藥物組合物的制備方法。但本發(fā)明并不局限于這些實例，任何在本發(fā)明基本精神上的改進(jìn)或替代，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求保護的范圍。本發(fā)明以天麻素和阿魏酸作為主要有效成分，制備抗癡呆藥物，具有明顯療效，以下實驗表明對癡呆疾病的治療效果
I對￠-淀粉樣蛋白致老年性癡呆的治療作用
1-1藥物天麻素和阿魏酸均購于南京澤郎醫(yī)藥技術(shù)公司，批號20110112，含量均98%以上;A 3 25-35購于Sigma公司，批號20100806。動物雄性SD大鼠50只，體重25(T300g，由江西中醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，許可證號SCXK(贛)2005-0001)。試驗方法大鼠用戊巴比妥鈉(40 mg/kg)腹腔注射麻醉后，固定于立體定位儀上，顱頂正中豎切暴露顱骨，根據(jù)大鼠顱腦立體定位圖譜，對基底前腦立體定位(前囟后
3.5mm,中線外側(cè)2. Omm，硬腦膜下2. 7mm)在兩側(cè)冠狀縫后鉆出小孔，取出碎骨屑，保持硬腦膜的完整。每側(cè)用微量注射器分別注入5 ill聚集態(tài)的A ￠ 25-35, 5min內(nèi)注完，注射后留針5min，以免拔針時藥物溢出。正常組手術(shù)方法相同，注射同體積的鹽水。術(shù)后牙托粉封固顱骨孔，縫合皮膚，三日內(nèi)每日肌注青霉素鈉5萬單位抗感染，在術(shù)后第3天分組，開始給藥。第I組為正常組，第2組為模型組，均灌胃給蒸餾水0. 5 ml/100g，第3組灌胃天麻素100mg/kg,第4組灌胃阿魏酸100 mg/kg,第5組灌胃天麻素和阿魏酸組合物100 mg/kg。連續(xù)給藥20天后進(jìn)行水迷宮試驗及跳臺試驗，試驗期間繼續(xù)給藥。水迷宮連續(xù)試驗7天，前6天，在1、2、3、4象限四個不同的入水點，測定大鼠到達(dá)平臺的時間及游程，第7天撤掉平臺，測定大鼠在2min內(nèi)穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間。水迷宮試驗結(jié)束后，進(jìn)行跳臺試驗，并記錄每只鼠5min內(nèi)受到電擊的次數(shù)，以此作為學(xué)習(xí)成績。24小時后重新測驗，此即為記憶保持測驗，記錄第I次跳下平臺的潛伏期和5min內(nèi)的錯誤總數(shù)。實驗結(jié)果與正常對照組比較，模型組大鼠到達(dá)平臺的潛伏期明顯延長(P
<0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯延長(P < 0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯降低(P < 0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯增加(P < 0. 05)，錯誤潛伏期明顯縮短(P < 0. 05);與模型組比較，天麻素組和阿魏酸組達(dá)到平臺的潛伏期明顯縮短(P <0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯縮短(P< 0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯增加(P <0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯減少(P< 0. 05)，錯誤潛伏 期明顯延長(P < 0. 05);與天麻素組和阿魏酸組比較，天麻素和阿魏酸組合物組達(dá)到平臺的潛伏期明顯縮短(P < 0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯縮短(P < 0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯增加(P<0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯減少(P
<0.05)，錯誤潛伏期明顯延長(P< 0.05)。結(jié)果表明天麻素和阿魏酸均對￠-淀粉樣蛋白致大鼠老年性癡呆有一定的治療作用，以天麻素和阿魏酸組合物效果最優(yōu)。對大腦中動脈梗塞(MCAO)擬血管性癡呆的治療作用
2-1藥物天麻素和阿魏酸均購于南京澤郎醫(yī)藥技術(shù)公司，批號20110112，含量均98%以上。動物雄性SD大鼠50只，體重25(T300g，由江西中醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，許可證號SCXK(贛)2005-0001)。試驗方法大鼠用戊巴比妥鈉(40 mg/kg)腹腔注射麻醉后，將其仰臥固定，分離右頸總動脈(CCA)、頸內(nèi)動脈(ICA)及頸外動脈(ECA)并掛線備用，結(jié)扎ECA與CCA，用動脈夾夾閉ICA遠(yuǎn)心端后，迅速于ECA與ICA分叉處作一切口，從切口處插入一端加熱成光滑球形尼龍線(直徑為0.25 mm，距球端2 cm處作標(biāo)記，栓線前端經(jīng)多聚賴氨酸處理后備用)。線插入ICA后，于入口處稍稍結(jié)扎尼龍線與入口處ICA段，然后松開夾閉ICA的動脈夾，繼續(xù)插入尼龍線至稍有阻力后略回撤，至線插入深度為(18.5±0.5) mm左右，實現(xiàn)大腦中動脈阻塞導(dǎo)致腦缺血。再次結(jié)扎入口處，尼龍線外留約I cm，縫合皮膚。2 h后輕輕提拉所留線頭至有阻力，實現(xiàn)大腦中動脈再灌注，則造模完成。動物入選的標(biāo)準(zhǔn)動物于缺血2 h后出現(xiàn)對側(cè)前肢倦曲或行走轉(zhuǎn)圈或行走向?qū)?cè)倒體征則納入，動物無此體征或于2 h后仍不清醒者剔除。假手術(shù)組只切開皮膚，分離CCA、ECA、ICA后縫合，三日內(nèi)每日肌注青霉素鈉5萬單位抗感染，在術(shù)后第3天分組，開始給藥。第I組為正常組，第2組為模型組，均灌胃給蒸懼水0. 5 ml/100g,第3組灌胃天麻素100 mg/kg,第4組灌胃阿魏酸100 mg/kg,第5組灌胃天麻素和阿魏酸組合物100 mg/kg。連續(xù)給藥20天后進(jìn)行水迷宮試驗及跳臺試驗，試驗期間繼續(xù)給藥。水迷宮連續(xù)試驗7天，前6天，在1、2、3、4象限四個不同的入水點，測定大鼠到達(dá)；平臺的時間及游程，第7天撤掉平臺，測定大鼠在2min內(nèi)穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間。水迷宮試驗結(jié)束后，進(jìn)行跳臺試驗，并記錄每只鼠5min內(nèi)受到電擊的次數(shù)，以此作為學(xué)習(xí)成績。24小時后重新測驗，此即為記憶保持測驗，記錄第I次跳下平臺的潛伏期和5min內(nèi)的錯誤總數(shù)。實驗結(jié)果與正常對照組比較，模型組大鼠到達(dá)平臺的潛伏期明顯延長(P
<0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯延長(P < 0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯降低(P < 0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯增加(P < 0. 05)，錯誤潛伏期明顯縮短(P < 0. 05);與模型組比較，天麻素組和阿魏酸組達(dá)到平臺的潛伏期明顯縮短(P < 0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯縮短(P <0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯增加(P < 0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯減少(P < 0. 05)，錯誤潛伏期明顯延長(P < 0. 05);與天麻素組和阿魏酸組比較，天麻素和阿魏酸組合物組達(dá)到平臺 的潛伏期明顯縮短(P < 0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯縮短(P < 0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯增加(P<0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯減少(P<0.05)，錯誤潛伏期明顯延長(P< 0.05)。結(jié)果表明天麻素和阿魏酸均對大腦中動脈梗塞擬血管性癡呆有一定的治療作用，以天麻素和阿魏酸組合物效果最優(yōu)。對永久性雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎致血管性癡呆的治療作用
3-1藥物天麻素和阿魏酸均購于南京澤郎醫(yī)藥技術(shù)公司，批號20110112，含量均98%以上。動物雄性SD大鼠50只，體重25(T300g，由江西中醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，許可證號SCXK(贛)2005-0001)。試驗方法大鼠用戊巴比妥鈉(40 mg/kg)腹腔注射麻醉后，頸部皮膚消毒去毛，正中切開，鈍性分離雙側(cè)頸總動脈，以5號非吸收性手術(shù)縫合線雙重結(jié)扎的雙側(cè)頸總動脈，逐層縫合。假手術(shù)對照組雙側(cè)頸總動脈只分離，不結(jié)扎，縫合皮膚，三日內(nèi)每日肌注青霉素鈉5萬單位抗感染，在術(shù)后第3天分組，開始給藥。第I組為正常組，第2組為模型組，均灌胃給蒸懼水0.5 ml/100g,第3組灌胃天麻素100 mg/kg,第4組灌胃阿魏酸100 mg/kg,第5組灌胃天麻素和阿魏酸組合物100 mg/kg。連續(xù)給藥20天后進(jìn)行水迷宮試驗及跳臺試驗，試驗期間繼續(xù)給藥。連續(xù)給藥15天后進(jìn)行水迷宮試驗及跳臺試驗，試驗期間繼續(xù)給藥。水迷宮連續(xù)試驗7天，前6天，在1、2、3、4象限四個不同的入水點，測定大鼠到達(dá)；平臺的時間及游程，第7天撤掉平臺，測定大鼠在2min內(nèi)穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間。水迷宮試驗結(jié)束后，進(jìn)行跳臺試驗，并記錄每只鼠5min內(nèi)受到電擊的次數(shù)，以此作為學(xué)習(xí)成績。24小時后重新測驗，此即為記憶保持測驗，記錄第I次跳下平臺的潛伏期和5min內(nèi)的錯誤總數(shù)。實驗結(jié)果與正常對照組比較，模型組大鼠到達(dá)平臺的潛伏期明顯延長(P
<0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯延長(P < 0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯降低(P < 0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯增加(P < 0. 05)，錯誤潛伏期明顯縮短(P < 0. 05);與模型組比較，天麻素組和阿魏酸組達(dá)到平臺的潛伏期明顯縮短(P < 0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯縮短(P <0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯增加(P < 0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯減少(P < 0. 05)，錯誤潛伏期明顯延長(P < 0. 05);與天麻素組和阿魏酸組比較，天麻素和阿魏酸組合物組達(dá)到平臺的潛伏期明顯縮短(P < 0. 05)，到達(dá)平臺的游程明顯縮短(P < 0. 05)，大鼠在2min內(nèi)的穿越平臺的次數(shù)，在平臺區(qū)的逗留時間明顯增加(p<0. 05)，跳臺的錯誤次數(shù)明顯減少(P
<0. 05)，錯誤潛伏期明顯延長(P < 0. 05)。結(jié)果表明天麻素和阿魏酸均對永久性雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎致血管性癡呆有一定的治療作用，以天麻素和阿魏酸組合物效果最優(yōu)。結(jié)論
在@ -淀粉樣蛋白致大鼠老年性癡呆模型、大鼠大腦中動脈梗塞(MCAO)擬血管性癡呆模型和大鼠永久性雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎致血管性癡呆模型，天麻素和阿魏酸均對老年癡呆有一定的預(yù)防和治療作用，但以天麻素和阿魏酸組合物的效果最好。本發(fā)明的積極結(jié)果在于為復(fù)方制劑，治療癡呆疾病療效好，生產(chǎn)成本低，毒副作用少，便于長期服用。
具體實施方式
實施例I
天麻素IOg阿魏酸IOg羥丙基甲基纖維素250 g卡波姆60 g微晶纖維素100 g磷酸三鈣570 g
將主藥與輔料均過80目篩，加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，40°C烘干，整粒，加入滑石粉混勻，裝膠囊。實施例2
天麻素IOg阿魏酸IOOg輕丙基甲基纖維素250 g卡波姆60 g微晶纖維素100 g磷酸三鈣480 g
將主藥與輔料均過80目篩，加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，40°C烘干，整粒，加入滑石粉混勻，裝膠囊。實施例3
天麻素IOOg阿魏酸IOg輕丙基甲基纖維素250 g卡波姆60 g微晶纖維素100 g磷酸三鈣480 g
將主藥與輔料均過80目篩，加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，40°C烘干，整粒，加入滑石粉混勻，裝膠囊。
權(quán)利要求
1.在此處鍵入權(quán)利要求項1，一種防治老年性癡呆的藥物組合，其特征在于主要由天麻素和阿魏酸組成。
2.在此處鍵入權(quán)利要求項2，根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述的天麻素可以選自從中藥天麻及其他植物中分離得到的天然產(chǎn)物和人工化學(xué)合成物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述的阿魏酸可以選自從中藥川芎及其他植物中分離得到的天然產(chǎn)物和人工化學(xué)合成物。
4.根據(jù)權(quán)利要求廣3所述的藥物組合物，其特征在于藥物中天麻素和阿魏酸的含量比值在O. I 10之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種預(yù)防和治療老年性癡呆的藥物組合，主要由天麻素和阿魏酸組成。所述的天麻素可以選自從中藥天麻及其他植物中分離得到的天然產(chǎn)物和人工化學(xué)合成物，阿魏酸可以選自從中藥川芎及其他植物中分離得到的天然產(chǎn)物和人工化學(xué)合成物。同時，藥物中天麻素和阿魏酸的含量比值在0.1~10之間。為了克服現(xiàn)有制劑的缺點，采用天麻素和阿魏酸進(jìn)行組合，與藥學(xué)上適用載體混合，制成各種制劑，提高藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定可控性，并降低藥物的生產(chǎn)成本。
文檔編號A61K31/7034GK102793708SQ201110139810
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者羅云, 楊明, 廖正根, 趙海平, 張婧 申請人:江西中醫(yī)學(xué)院