專利名稱：抗腫瘤活性的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于抗腫瘤藥物的衍生物，特別是一種具有抗腫瘤活性的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前在腫瘤的治療中同時(shí)使用兩種或兩種以上的抗腫瘤藥物十分常見(jiàn)。如果組合能發(fā)揮協(xié)同作用，就可用低劑量的藥物達(dá)到和使用單一藥物同等或更優(yōu)的治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。許多組合是將具有不同機(jī)制的抗腫瘤藥物合用，如破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能的烷化劑環(huán)磷酰胺與阻止DNA修復(fù)的抗代謝藥物甲氨蝶呤合用，這樣常可產(chǎn)生協(xié)同作用， 提高治療指數(shù)。這種組合給藥的方式可以是將兩種藥物直接應(yīng)用或者將兩者通過(guò)一個(gè)連接鍵連接起來(lái)。5-氟尿嘧啶(簡(jiǎn)寫(xiě)為5-FU)是一種抗代謝抗腫瘤藥物，臨床用來(lái)治療各種實(shí)體瘤。雖然5-FU在腫瘤治療中作為單一的制劑取得了一定的成功，但親脂性弱、選擇性低、 半衰期短、口服吸收不穩(wěn)定、且治療劑量和中毒劑量接近等缺點(diǎn)給臨床應(yīng)用帶來(lái)不便。因此對(duì)5-FU進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，延長(zhǎng)在體內(nèi)的滯留時(shí)間，增強(qiáng)其靶向性及選擇性，最大限度地減小其毒副作用已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。近年來(lái)藥物化學(xué)家們把注意力放在了 5-FU與其他活性化合物的拼合物的研究上，他們合成了 5-FU-鬼臼毒素拼合物(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17，3111-3117，2009. )、5_FU_ 膽酸拼合物(Archiv der Pharmazie, 342， 513-520，2009. )、5-FU-氨基酸拼合物(Molecules, 14，3142-3152，2009. )、5_FU_ 雜氮硅三環(huán)結(jié)合物(中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN1944442)、5-FU-果膠前藥(中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào) CN101269087)、5-FU-吲哚美辛結(jié)合物(中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN1962656)等。大黃素(emodin)是中藥大黃的主要成分，也存在于其它蓼科及豆科、鼠李科、百合科等藥用植物中。在結(jié)構(gòu)上，同臨床常用的抗腫瘤藥物阿霉素、米托蒽醌等一樣，屬于蒽醌類化合物。大黃素是三環(huán)共平面結(jié)構(gòu)，具有DNA嵌入劑的基本特征，可破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能。雖然它具有較好的抗腫瘤活性，但其選擇性也較差，在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)同樣起著較高的抑制作用。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，對(duì)大黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造主要集中在對(duì)其結(jié)構(gòu)中羥基和甲基進(jìn)行的修飾(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18, 5183-5193, 2010. )(European Journal of Medicinal Chemistry, 41, 1041-1047，2006. XSynthetic Communications, 38，1096-1109，2008.)(中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào):CN101967105A)(中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào):CN101941914A)(中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào):CN101362702) (中國(guó)專利，公開(kāi)號(hào)CN1546451)，這些文獻(xiàn)報(bào)道的化合物雖然顯示了較好的抗腫瘤活性，但均未進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，這表明僅僅修飾其結(jié)構(gòu)中的甲基和羥基并不能完全克服大黃素結(jié)構(gòu)本身的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤活性的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制備方法，解決5-氟尿嘧啶對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性小，毒副作用大、大黃素結(jié)構(gòu)中羥基的存在而導(dǎo)致其細(xì)胞毒性較大，缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性的問(wèn)題。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，所述的抗腫瘤的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物，即3-取代的1- (1，6，8-三甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌-2-甲基)-5-氟尿嘧啶衍生物，具有如下的結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1. 一種抗腫瘤活性的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物，其特征是為3-取代的1-(1，6， 8-三甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌-2-甲基)-5-氟尿嘧啶衍生物，結(jié)構(gòu)通式如下R為烷基或芳烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤活性的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物，其特征是所述的R具體為氫、甲基、乙基、丁基、巴豆基、異戊烯基、芐基、苯乙基、肉桂基、胡椒基、對(duì)甲基芐基、鄰甲氧基芐基、鄰氟芐基、間氟芐基、對(duì)氟芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)溴芐基、對(duì)氰基芐基或鄰氰基芐基。
3.一種抗腫瘤活性的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制備方法，其特征是所述方法包括以下步驟(1)1-羥基-6，8-二甲氧基-2-羥甲基-3-甲基-9，10-蒽醌與硫酸二甲酯在碳酸鉀存在下反應(yīng)，生成1，6，8_三甲氧基-2-羥甲基-3-甲基-9，10-蒽醌；(2)1,6,8-三甲氧基-2-羥甲基-3-甲基-9，10-蒽醌與氯化亞砜反應(yīng)，生成1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌；(3)1，6，8-三甲氧基-2-氯甲基-3-甲基-9，10-蒽醌與5-氟尿嘧啶在碳酸鉀和碘化鉀存在下反應(yīng)，生成1- (1，6，8-三甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌-2-甲基)-5-氟尿嘧啶；(4)1- (1, 6，8-三甲氧基-3-甲基-9，10-蒽醌-2-甲基)-5-氟尿嘧啶與鹵代烷或取代氯芐在在碳酸鉀和碘化鉀存在下反應(yīng)，生成3-取代-1-(1，6，8-三甲氧基-3-甲基_9，10-蒽醌-2-甲基)-5-氟尿嘧啶；或者所述的方法具體步驟如下
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤活性的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物，其特征是 大黃素與5-氟尿嘧啶的拼合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種抗腫瘤活性的大黃素和5-氟尿嘧啶拼合物及其制備方法，屬于用于抗腫瘤藥物的衍生物。本發(fā)明的大黃素和5-FU拼合的衍生物，為3-取代的1-(1,6,8-三甲氧基-3-甲基-9,10-蒽醌-2-甲基)-5-氟尿嘧啶衍生物，其制備方法是以大黃素為原料，經(jīng)6,8-二甲基化、2位羥甲基化、1位甲基化、再將2位羥甲基氯代，然后與5-FU的N1位連接，最后將得到的拼合物與不同的鹵代烷或取代氯芐進(jìn)行N3-烷基化，得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的大黃素和5-氟尿嘧啶的拼合物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有較好的選擇性，可用于制備治療癌癥的藥物。體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的拼合物與5-FU及大黃素相比，對(duì)正常細(xì)胞的毒性明顯降低。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102304091SQ20111014140
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月30日
發(fā)明者劉金娟, 張黎明, 蔣繼宏, 趙立明, 金海善 申請(qǐng)人:徐州師范大學(xué)