專利名稱：泰諾福韋的固體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)-9_[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤(英文名 9-[2- (R) -[bis [pivaloyloxymethoxy] -phosphinoylmethoxy]propyl] adenine,英文簡禾爾 bis-POMPMPA,以下簡稱TD)及其衍生物和應(yīng)用。本發(fā)明還涉及TD的合成方法和固體狀態(tài)的TD的制備方法，本發(fā)明還涉及含有TD的組合物以及所述的組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
膦酰甲氧基核苷酸類似物是一類已知的廣譜抗病毒化合物，具有抗HIV，HBV，CMV， HSV-l，HSV-2和人體皰癥病毒等病毒的活性。9-[2-(磷酰甲氧基)乙基]腺苷(簡稱PMEA) 和9-[(R)-2-(磷酰甲氧基)丙基]腺苷(簡稱PMPA)是該類化合物中已經(jīng)用于臨床抗病毒治療的兩個例子。由于膦酰甲氧基核苷酸類似物中所含的膦酸根影響人體對其的吸收， 一般需要將膦酰甲氧基核苷酸類似物轉(zhuǎn)化成親脂性的前體藥物來提高它的生物利用度。例如最近被FDA批準(zhǔn)用于乙型肝炎治療的阿德福韋雙特戊酯和用于艾滋病治療的泰諾福韋酯(tenofovir disoproxilfumarate)分別是膦酰甲氧基核苷酸類似物PMEA和PMPA的親脂性前藥。阿德福韋雙特戊酯和泰諾福韋酯在體內(nèi)都可以被代謝成相應(yīng)的有抗病毒作用的母體藥物PMEA和PMPA。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤或其生理上可接受的衍生物在抗乙型肝炎病毒中的應(yīng)用
2.—種(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射光譜用晶面距d值表示通常在 9.774 A、6.32 A、5,726 A、4.967 A、4.849 A有峰。
3 —種(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的結(jié)晶， 所述的結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射光譜用晶面距d值表示通常在 20.157 A、9.995 A、4.449 A、3.965 Αθ.297 A有峰。
4.一種(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的無定型固化物，其特征在于其中無定型態(tài)的含量在70%以上。
5.(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的環(huán)糊精包合物，其特征在于(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤與環(huán)糊精的摩爾比為1 1 1 10。
6.權(quán)利要求2-5任一項所述的固體狀態(tài)的(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤及其衍生物在抗病毒中的用途。
7.一種組合物，含有固體狀態(tài)的(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤或其生理上可接受的衍生物和藥用載體。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中固體狀態(tài)的00-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤或其生理上可接受的衍生物是(R)-9-[2-雙(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤的A型結(jié)晶、B型結(jié)晶、無定型固化物、鹽或環(huán)糊精包合物。
9.權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于所述的組合物還含有L-肉堿或其鹽。
10.權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于所述的組合物還含有堿性藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及泰諾福韋的固體及其制備方法。具體而言涉及泰諾福韋雙特戊酯的無定型固化物及其制備方法，所述無定型固化物的X-射線粉末衍射沒有明顯的尖銳的譜帶峰，只有一很寬的無定型固體峰。通常泰諾福韋雙特戊酯的無定型固化物的含量在70％以上。本發(fā)明還涉及包含泰諾福韋固體的組合物及其在抗病毒特別是抗HIV，HBV，CMV，HSV-1，HSV-2和人體皰癥病毒中的用途。
文檔編號A61P1/16GK102240296SQ201110142948
公開日2011年11月16日 申請日期2006年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月13日
發(fā)明者袁建棟 申請人:博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司, 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司