專利名稱：一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑及其制備方法、應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及干粉吸入劑，具體的說是脫氫蟾蜍色胺制成的干粉吸入劑、所述干粉吸入劑的制備方法和在制備治療肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
蟾皮為蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufobufo gargarizans Cantor的干燥皮，具有清熱解毒、利水消脹之功效。蟾皮水溶性部位主要含有脫氫蟾蜍色胺、N-苯基-乙萘胺、氨基酸類化合物，其中脫氫蟾蜍色胺為吲哚堿類物質(zhì)，是其主要成分，分子式為C12H14N2O,體外抗腫瘤試驗表明脫氫蟾蜍色胺具有較高的腫瘤抑制活性。以蟾皮中水溶性成分為主開發(fā)的藥品已有多個上市，目前華蟾素注射劑、口服液、片劑已應(yīng)用于臨床，對肝癌、肺癌、胃癌等具有較好的療效。尤其是華蟾素注射液，是從中華大蟾蜍皮經(jīng)加工制成的水溶性制劑，治療原發(fā)性肝癌和中晚期肺癌分別獲得44%和56%的綜合有效率，瘤體縮小率分別為10%和 16%，且對化療和放療具有協(xié)同作用。但針劑需要在醫(yī)院內(nèi)使用，給藥方式昂貴，病人順應(yīng)性差，難以進行長期治療。此外，華蟾素注射液臨床雖然不良反應(yīng)較少，但仍存在靜脈滴注會出現(xiàn)局部靜脈反應(yīng)，引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛，長期刺激致靜脈非特異性炎癥；皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為蕁麻疹和皮膚水皰樣損害；其次，少部分患者出現(xiàn)早搏、竇性心動過緩、 竇性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯等心血管系統(tǒng)反應(yīng)，可能是華蟾素中少量的蟾毒配基所產(chǎn)生的心臟毒性引起的。而華蟾素口服制劑需經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，起效慢，制劑生物利用度較低。脫氫蟾蜍色胺是華蟾素注射劑和口服制劑中的有效成分之一，但在注射劑和口服制劑中的含量較低；且上述制劑不能直接作用于病灶部位，不能將其對腫瘤的抑制作用發(fā)揮到最大。肺泡壁是由單層細胞組成，具有極大的表面積，使得藥物分子極易進入血液，因此肺吸入給藥具有起效快、不良反應(yīng)小等諸多優(yōu)點。肺吸入給藥中干粉吸入劑(drypowder inhalers, DPIs)不使用拋射劑和溶劑，靠患者自主呼吸產(chǎn)生的氣流使藥物粉末霧化，進而使藥物粉末傳遞到肺部，具有應(yīng)用方便、吸收迅速、無肝臟首過、速釋、靶向定位和毒副作用小的特點，并且可以提高病人順應(yīng)性，特別適用于原需進行長期注射治療的病人，是一種新型的給藥系統(tǒng)。肺癌的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)正在迅速上升，已經(jīng)成為第一癌癥殺手。目前的抗腫瘤藥物大多數(shù)都是注射給藥，這種全身給藥方式不利于藥物蓄積于腫瘤部位，不良反應(yīng)增多，導(dǎo)致藥物的療效降低。采用定位給藥將抗腫瘤藥物運送到人體的腫瘤病患部位，使藥物在病患部位的濃度提高，對降低藥物的毒副作用、提高藥物的治療效果具有重大的臨床應(yīng)用價值。采用經(jīng)肺給藥方式的吸入劑可將脫氫蟾蜍色胺直接作用于肺癌的病灶，有利于提高脫氫蟾蜍色胺對肺癌的療效并降低其對正常組織的毒副作用。目前未見有具有抗肺部腫瘤作用的脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑的研究報道。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的一個目的是提供脫氫蟾蜍色胺的肺部干粉吸入制劑及其制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明所述干粉吸入劑在制備治療肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于它是由脫氫蟾蜍色胺與醫(yī)學上可接受的輔料組成，脫氫蟾蜍色胺與所述的輔料的質(zhì)量比為1 0.02-1 100。所述的脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于它是由脫氫蟾蜍色胺加入輔料制成的吸入用粉末，粉末的粒徑以D5tl計在0. 5-1000微米之間。所述的輔料選用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物質(zhì)、環(huán)糊精、可生物降解的高分子物質(zhì)、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬酯富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種混合物。所述的糖，可選用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一種或幾種混合物；所述的醇，可選用甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇中的一種或幾種混合物；所述的氨基酸，可選用甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、賴氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一種或幾種；所述的磷脂，可選用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一種或幾種；所述的表面活性物質(zhì)， 可選用肺源性表面活性物質(zhì)如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇中的一種或幾種混合物；所述的高分子物質(zhì)，可選用符合安全要求的高分子，優(yōu)選可生物降解的高分子物質(zhì)例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種混合物。優(yōu)選的方式為所述輔料為不同粒徑的乳糖，更優(yōu)選的方式為所述輔料為吸入用乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物，其中乳糖顆粒平均粒徑為45-225微米微粉化乳糖平均粒徑為1-5微米，乳糖顆粒與微粉化乳糖的質(zhì)量比為1020 1-1 1，最優(yōu)選的方式為乳糖顆粒與微粉化乳糖的質(zhì)量比為100 1-6 1。所述的脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其制備步驟如下將脫氫蟾蜍色胺通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，粉末與輔料混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；或者將脫氫蟾蜍色胺與輔料混合均勻，通過粉碎或噴霧干燥制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；或者將脫氫蟾蜍色胺和處方中部分輔料混合均勻，通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，粉末與處方中剩余輔料混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。優(yōu)選的脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其制備步驟如下將脫氫蟾蜍色胺通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，與不同粒徑的乳糖或微粉化乳糖與乳糖的混合物混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。所述的脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑在制備肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。有益效果1、肺是一種開放性器官，具有極大的表面積，肺泡壁由單層細胞組成，使得藥物分子極易進入血液，因此肺吸入給藥具有起效快、不良反應(yīng)小及使用方便等諸多優(yōu)點。肺吸入給藥中干粉吸入劑(drypowder inhalers, DPIs)不使用拋射劑和溶劑，靠患者自主呼吸產(chǎn)生的氣流使藥物粉末霧化，進而使藥物粉末傳遞到肺部，具有應(yīng)用方便、吸收迅速、無肝臟首過、速釋和靶向定位的特點，是一種新型的給藥系統(tǒng)。目前有關(guān)于干粉吸入劑多用于治療呼吸道和肺部的感染，但未見在肺部腫瘤的治療。同時，具有抗肺部腫瘤作用的脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑的研究也未見報道。目前蟾皮提取物注射劑、口服液、片劑已應(yīng)用于臨床，對肝癌、肺癌、胃癌等具有較好的效果。尤其是華蟾素注射液，是從中華大蟾蜍皮經(jīng)加工制成的水溶性制劑，治療原發(fā)性肝癌和中晚期肺癌分別獲得44%和56%的綜合有效率，瘤體縮小率分別為10%和16%，且對化療和放療具有協(xié)同作用。華蟾素注射液臨床雖然不良反應(yīng)較少，但仍存在靜脈滴注會出現(xiàn)局部靜脈反應(yīng)，引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛，長期刺激致靜脈非特異性炎癥；皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為蕁麻疹和皮膚水皰樣損害；其次，少部分患者出現(xiàn)早搏、竇性心動過緩、竇性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯等心血管系統(tǒng)反應(yīng)，產(chǎn)生的可能原因是華蟾素中少量的蟾毒配基所產(chǎn)生的心臟毒性反應(yīng)。此外，針劑的使用需要在醫(yī)院內(nèi)使用，病人順應(yīng)性差。脫氫蟾蜍色胺是華蟾素注射劑和口服制劑的有效成分之一，但在注射劑和口服制劑中的含量較低。且上述制劑不能直接作用于病灶部位，不能將脫氫蟾蜍色胺對腫瘤的抑制作用發(fā)揮到最大，且口服制劑需經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，起效慢，制劑生物利用度較低。使用脫氫蟾蜍色胺的干粉吸入劑主要是針對肺部腫瘤，直接作用于病灶，同時不存在肝臟首過效應(yīng)，起效快，并且沒有上述的不良反應(yīng)，對新藥開發(fā)具有極大前景。2、脫氫蟾蜍色胺是水溶性成分，易吸濕，需與輔料混合成為干粉吸入劑。實際操作中發(fā)現(xiàn)，脫氫蟾蜍色胺粉碎到一定粒度時因粉末之間靜電作用、內(nèi)聚力等影響，藥物而易于團聚，且由于表面積增大，吸濕性增強，因此需要與輔料進行配比，克服吸濕、易團聚的問題，申請人經(jīng)過大量實驗獲知，將脫氫蟾蜍色胺與輔料配比控制在特定范圍內(nèi)，特別是輔料選用乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物可以做成吸入性能優(yōu)良的干粉吸入劑。
具體實施例方式下面結(jié)合實例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實例的任何限制。實施例1吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺采用氣流粉碎至D9tl = 7微米，與粒徑在45-105微米的乳糖按質(zhì)量比1 9進行混合，將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例2吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺采用氣流粉碎至D9tl = 5微米，與粒徑在45-125微米的乳糖、粒徑在30-55微米的亮氨酸按9 80 1的比例進行混合，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例3吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺采用氣流粉碎至D9tl = 5微米，與粒徑50-125微米的亮氨酸按1 9的比例進行混合，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例4吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺粉末、乳糖、甘露醇、甘氨酸、二月桂酰磷脂酰膽堿、卵磷脂、硬脂酸鎂按1 5 5 3 0.5 0.5 0.2的比例進行混合，氣流粉碎至粉末D5tl = 7微米，將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。
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實施例5吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺氣流粉碎至粉末D9tl = 6微米，與乳糖、膽固醇按 1 10 1的比例進行混合，將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例6吸入劑的制備分別在脫氫蟾蜍色胺中加入質(zhì)量4倍、2倍、3倍的乳糖、聚乙二醇 6000、白蛋白，噴霧干燥，粉末D5tl = 9微米，將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)， 獲得吸入劑。實施例7吸入劑的制備將平均粒徑在5-8微米的脫氫蟾蜍色胺藥物粉末、粒徑在10-100 微米的甘露醇、微粉化硅膠按10 86 4的比例進行混合，混合均勻后包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例8吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺藥物粉末、甘露醇、亮氨酸按9 90 3的比例進行混合，混合后加水適量，噴霧干燥得到D5tl為5. 5微米的粉末，加平均粒徑為125-250微米的乳糖混勻，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例9吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺粉末、甘露醇、甘氨酸按10 100 5的比例進行混合，混合后加水適量，噴霧干燥得到D5tl為6. 5微米的粉末，加平均粒徑為125-250微米的乳糖混勻，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例101、吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺粉末(D9tl = 6. 2微米)、德國美劑樂丨nhaLac 70 乳糖、微粉化乳糖(D9tl = 5. 7微米)按6 90 6的比例進行混合，混合均勻后包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。2、吸入劑肺部沉積率考察按照中華人民共和國2010年版藥典規(guī)定方法考察，脫氫蟾蜍色胺的肺部沉積率達到31. 9%，室溫條件下放置18個月后，脫氫蟾蜍色胺的肺部沉積率沒有顯著變化。實施例111、吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺粉末(D9tl = 6. 5微米)、德國美劑樂inhaLac 70 乳糖、微粉化乳糖(D9tl = 5.1微米)按3 120 3的比例進行混合，混合均勻后包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。2、吸入劑肺部沉積率考察按照中華人民共和國2010年版藥典規(guī)定方法考察，脫氫蟾蜍色胺的肺部沉積率達到29. 9%，室溫條件下放置18個月后，脫氫蟾蜍色胺的肺部沉積率沒有顯著變化。實施例121、吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺粉末(D9tl = 6. 8微米)、德國美劑樂InhaLac 70 乳糖、微粉化乳糖(D9tl = 5. 4微米)按1 70 1的比例進行混合，混合均勻后包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。2、吸入劑肺部沉積率考察按照中華人民共和國2010年版藥典規(guī)定方法考察，脫氫蟾蜍色胺的肺部沉積率達到28. 6%，室溫條件下放置18個月后，脫氫蟾蜍色胺的肺部沉積率沒有顯著變化。實施例13吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺粉末(D5tl = 7微米)、亮氨酸(D5tl = 205微米)按 1 8的比例進行混合，混合后顆粒的D5tl為2 微米，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)， 獲得吸入劑。實施例14吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺與亮氨酸按1 1的比例進行混合，氣流粉碎，粉末D9tl在5微米以下，將該粉末再與9倍量的甘露醇混合，混合后顆粒的D5tl為276微米，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例15吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺與泊洛沙姆按8 1的比例進行混合，氣流粉碎， 粉末D9tl在8微米以下，將該粉末再與10倍量的乳糖顆粒、1倍量的硬脂酸鎂混合，混合后顆粒的D5tl為421微米，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例16吸入劑的制備將脫氫蟾蜍色胺氣流粉碎，粉末D9tl = 6微米，將該粉末再與13倍量的乳糖顆?；旌?，混合后顆粒的D5tl為78微米，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)，獲得吸入劑。實施例17按照實施例1-16獲得吸入劑，進行藥效學實驗。藥效實驗苯并芘經(jīng)皮穿刺肺內(nèi)注射的方法建立大鼠肺腫瘤動物模型，取建模大鼠190只， 隨機分為19組，每組10只。每天1次，用藥7天。給藥方式第1-16組為實施例1-16獲得的吸入劑吸入給藥，給藥劑量為ang脫氫蟾蜍色胺/kg ；第17組腹腔注射脫氫蟾蜍色胺， 給藥劑量為2mg脫氫蟾蜍色胺/kg ；第18組灌胃給予脫氫蟾蜍色胺，給藥劑量為2mg脫氫蟾蜍色胺/kg ；第19組為生理鹽水對照組，腹腔注射10mL/kg。停藥次日處死大鼠，解剖大鼠肺臟，觀察肺臟病變情況。實驗結(jié)果吸入劑給藥各組的大鼠的肺部出現(xiàn)腫塊或結(jié)節(jié)病變的發(fā)生率最低為 21%，最高為38% ；脫氫蟾蜍色胺注射組為58%，脫氫蟾蜍色胺灌胃組為63%，生理鹽水組為100%，吸入劑給藥各組與脫氫蟾蜍色胺注射組、脫氫蟾蜍色胺灌胃組、生理鹽水組在肺部病變發(fā)生率上有顯著性差異(P < 0. 05)。實施例18按照實施例1-16獲得吸入劑，進行藥效學實驗。1、家兔VX2原位肺癌模型的建立1)荷瘤種兔的制作常規(guī)復(fù)蘇VX2腫瘤冰凍細胞懸液，制成106/mL的活細胞懸液，取ImL接種于1只兔右后腿外側(cè)肌肉內(nèi)，3周后于接種部位可捫及一直徑約30cm的腫塊，即制成荷瘤種兔。2)組織塊懸液的制備無菌條件下切取荷瘤種兔腿外側(cè)肌肉內(nèi)的腫瘤，取呈魚肉樣生長旺盛的腫瘤組織，剪成泥狀。RPMI 1640培養(yǎng)液沖洗下過30目篩，去除單個細胞和過小的組織塊，篩上部分在RPMI 1640培養(yǎng)液沖洗下過20目篩，去除過大的組織塊。取篩下部分，離心沉淀后，取沉淀物2mL，加RPMI 1640培養(yǎng)液配制成組織塊懸液20mL。3)肺內(nèi)接種所有家兔右胸壁脫毛，肌內(nèi)注射速眠新合劑0. 8mL/kg麻醉后固定，常規(guī)消毒，取無菌三通接頭，分別接12號注射針頭、吸有兔自身血凝塊的ImL注射器及吸有VX2腫瘤組織塊懸液或細胞懸液ImL的注射器。在X線透視下，將12號針頭刺入兔右肺下葉內(nèi)，回吸無血后，注入0. 4mL組織塊懸液或細胞懸液，然后注入0. 2mL兔自身血凝塊， 拔出針頭，接種完畢。4)移植瘤生長情況的觀測全部家兔自接種后第3天起，每日對胸部進行層寬、層厚均為5mm的CT掃描，觀察腫瘤生長、胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移情況。5)家兔VX2原位肺癌模型建立結(jié)果家兔全部有肺內(nèi)腫瘤生長，接種成功率 100%。2、藥效學實驗取成功建模家兔190只，隨機分為19組，每組10只。每天1次，用藥12天。給藥方式第1-16組為實施例1-16獲得的吸入劑吸入給藥，給藥劑量為2mg脫氫蟾蜍色胺/kg ； 第17組腹腔注射脫氫蟾蜍色胺，給藥劑量為aiig脫氫蟾蜍色胺/kg ；第18組灌胃給予脫氫蟾蜍色胺，給藥劑量為2mg脫氫蟾蜍色胺/kg ；第19組為生理鹽水對照組，腹腔注射IOmL/ kg。停藥次日處死家兔，解剖家兔肺臟，剝離腫瘤組織，稱重。實驗結(jié)果吸入劑給藥各組的抑瘤率最小為45. 1%，最高為58. 2% ；脫氫蟾蜍色胺注射組的抑瘤率為33. 6%，脫氫蟾蜍色胺灌胃組的抑瘤率為28. 5%，生理鹽水對腫瘤幾乎沒有抑制作用，吸入劑給藥各組與脫氫蟾蜍色胺注射組、脫氫蟾蜍色胺灌胃組、生理鹽水組的抑瘤率有顯著性差異(P < 0. 05)。
權(quán)利要求
1.一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于它是由脫氫蟾蜍色胺與醫(yī)學上可接受的輔料組成，脫氫蟾蜍色胺與所述的輔料的質(zhì)量比為1 0.02-1 100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于它是由脫氫蟾蜍色胺加入輔料制成的吸入用粉末，粉末的粒徑以D5tl計在0. 5-1000微米之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于所述的輔料選用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物質(zhì)、環(huán)糊精、可生物降解的高分子物質(zhì)、硬脂酸鎂、硬脂酸、 硬酯富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于所述的糖，選用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一種或幾種混合物；所述的醇，選用甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇中的一種或幾種混合物；所述的氨基酸，選用甘氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、賴氨酸、脯氨酸、精氨酸、蛋氨酸中的一種或幾種；所述的磷脂，可選用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、 磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一種或幾種；所述的表面活性物質(zhì)，選用肺源性表面活性物質(zhì)如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇中的一種或幾種混合物；可生物降解的高分子物質(zhì)為白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、 透明質(zhì)酸鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于所述輔料為不同粒徑乳糖或乳糖與微粉化乳糖的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于所述輔料為吸入用乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物，其中乳糖顆粒平均粒徑為45-225微米，微粉化乳糖平均粒徑為1-5微米，乳糖顆粒與微粉化乳糖的質(zhì)量比為1020 1-1 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的輔料，其特征在于乳糖顆粒與微粉化乳糖的質(zhì)量比為 100 1-6 1。
8.一種制備權(quán)利要求1所述的一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑的方法，其制備步驟如下將脫氫蟾蜍色胺通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，粉末與輔料混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；或者將脫氫蟾蜍色胺與輔料混合均勻，通過粉碎或噴霧干燥制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；或者將脫氫蟾蜍色胺和處方中部分輔料混合均勻，通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，粉末與處方中剩余輔料混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。
9.一種制備權(quán)利要求1所述的脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑的方法，其制備步驟如下將脫氫蟾蜍色胺通過粉碎或噴霧干燥制成粉末，與不同粒徑的乳糖或乳糖顆粒與微粉化乳糖的混合物混合均勻制成吸入用粉末，包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。
10.權(quán)利要求1的一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑在制備治療肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及干粉吸入劑，具體的說是一種脫氫蟾蜍色胺制成的干粉吸入劑、所述干粉吸入劑的制備方法和在制備治療肺部腫瘤藥物中的應(yīng)用。一種脫氫蟾蜍色胺干粉吸入劑，其特征在于它是由脫氫蟾蜍色胺與醫(yī)學上可接受的輔料組成，脫氫蟾蜍色胺與所述的輔料的質(zhì)量比為1∶0.02-1∶100。將脫氫蟾蜍色胺制成干粉吸入劑，可直接作用于肺部病患，降低毒副反應(yīng)的發(fā)生，提高藥物的生物利用度，既可克服口服制劑起效慢，具有肝臟首過效應(yīng)，制劑生物利用度較低等缺點，同時也可以解決針劑的使用不便，病人順應(yīng)性差等問題。
文檔編號A61P11/00GK102302476SQ201110147769
公開日2012年1月4日 申請日期2011年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月2日
發(fā)明者張振海, 王晉艷, 賀俊杰, 賈曉斌, 陳彥 申請人:張振海