專利名稱：抑制α-突觸核蛋白毒性的化合物、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所提供的主題涉及抑制α -突觸核蛋白(synuclein)毒性的化合物、組合物和方法。在一實(shí)施方案中，所述化合物是苯并噻唑基、苯并ι惡唑基和苯并咪唑基胍、苯并咪唑基腙、苯并二氫吡啶酮、二氫吡啶酮、噻吩基二苯乙烯酮和N-苯并咪唑基-氨基吡唑。在另一實(shí)施方案中，所述化合物被用于治療α-突觸核蛋白原纖維介導(dǎo)疾病例如帕金森氏病的方法中。
背景技術(shù)：
帕金森氏病是一種在生理學(xué)上表現(xiàn)為存在細(xì)胞漿內(nèi)Lewy小體(Lewy bodies)的神經(jīng)變性障石導(dǎo)(Lewy, Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski 著，Springer, Berlin,pp. 920-933，1912 ；Pollanen 等人，J. Neuropath. Exp. Neurol. 52 :183-191,1993)，其主要成分是由 α -突觸核蛋白(Spillantini 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 :6469-6473,1998 ；Arai 等人，Neurosci. Lett. 259 :83_86，1999)、140-氨基酸蛋白(Ueda 等人，Proc.Natl. Acad. Sci. USA 90 :11282_11286，1993)組成的纖絲。對(duì)于α-突觸核蛋白中兩種顯性突變引起家族性早發(fā)帕金森氏病已有記載，這表明Lewy小體在機(jī)理上促成了帕金森氏病和相關(guān)障礙中的神經(jīng)元變性(Polymeropoulos等人，Science 276 :2045-2047,1997 ；Kruger 等人，Nature Genet. 18 :106-108,1998 ；Zarranz 等人，Ann. Neurol. 55 :164-173,2004)。α-突觸核蛋白基因的三體化(triplication)和復(fù)制突變與帕金森氏病的早發(fā)有關(guān)(Singleton 等人，Science 302 :841，2003 ;Chartier_Harlin 等人· Lancet364 1167-1169,2004 ； Ibanez 等人，Lancet 364 :1169-1171，2004)。體外研究顯示，重組 a -突觸核蛋白確實(shí)可以形成Lewy小體樣原纖維(Conway等人，Nature Med. 4 1318-1320，1998 ；Hashimoto 等人，Brain Res. 799 :301-306,1998 ；Nahri 等人，J. Biol. Chem. 274 9843-9846,1999)。與帕金森氏病相關(guān)的α -突觸核蛋白突變加速了上述聚集過程，這表明上述體外研究可能與帕金森氏病發(fā)病機(jī)理有關(guān)。α-突觸核蛋白聚集和原纖維形成滿足成核-依賴的聚合步驟的條件(Wood等人，J. Biol. Chem. 274 19509-19512，1999)。在這方面，α-突觸核蛋白原纖維形成類似于阿耳茨海默氏病的β-淀粉樣蛋白(Αβ)原纖維。當(dāng)α-突觸核蛋白重組蛋白、以及為α-突觸核蛋白的35-氨基酸肽片段的非-Αβ組分(稱作NAC)在37°C下培養(yǎng)時(shí)，均具有形成原纖維的能力，且對(duì)淀粉染色例如剛果紅(當(dāng)在偏振光下觀察時(shí)顯示紅/綠雙折射)和硫磺素S (顯示陽性熒光)呈陽性(Hashimoto等人，BrainRes. 799 :301-306,1998 ；Ueda 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 :11282-11286,1993)。突觸核蛋白是一類由α-、β_、和Y-突觸核蛋白組成的小的、突觸前神經(jīng)元蛋白質(zhì)，其中僅有α-突觸核蛋白聚集與幾種神經(jīng)疾病有關(guān)(Ian等人，Clinical Neurosc.Res. 1 :445-455,2001 ；Trojanowski 禾口 Lee，Neurotoxicology23 :457-460,2002)。突角蟲核蛋白(具體是α-突觸核蛋白)在多種神經(jīng)變性和/或淀粉樣蛋白病中的作用從數(shù)個(gè)觀察中進(jìn)行了研究。在病理學(xué)上，α-突觸核蛋白經(jīng)鑒定為L(zhǎng)ewy小體的主要組分、帕金森氏病的標(biāo)志性包含物，其片段由不同的神經(jīng)性疾病、阿爾茨海默氏病的淀粉樣蛋白斑分離得到。在生物化學(xué)上，重組α-突觸核蛋白據(jù)顯示可以形成淀粉樣原纖維，后者概括了由罹患Lewy小體性癡呆、帕金森氏病和多系統(tǒng)萎縮的患者分離得到的α -突觸核蛋白的超微結(jié)構(gòu)特征。另外，對(duì)α-突觸核蛋白基因中的突變進(jìn)行了鑒定，雖然這在家族性帕金森氏病中極其罕見，但是也說明突觸核蛋白病理學(xué)和神經(jīng)變性疾病之間存在模糊的關(guān)系。α -突觸核蛋白在諸如帕金森氏病、Lewy小體性癡呆、多系統(tǒng)萎縮和阿爾茨海默氏病的Lewy小體變型(Lewy body variant of Alzheimer's disease)的疾病中的共同聯(lián)系，使得可以將這些疾病分類在“突觸核蛋白疾病(synucleinopathies) ”類形術(shù)語下。α -突觸核蛋白的原纖維化和聚集被認(rèn)為在PD的神經(jīng)元機(jī)能障礙和多巴胺能神經(jīng)元死亡中具有重要作用。α-突觸核蛋白突變或野生型α-突觸核蛋白的基因組三體化(導(dǎo)致其過度表達(dá))引起了帕金森氏病的一些罕見家族性形式。體外和體內(nèi)模型表明，野生型α-突觸核蛋白的過度表達(dá)誘導(dǎo)了神經(jīng)元細(xì)胞死亡，參見例如Polymeropoulos，等人· (1997) Science 276(5321) :2045-7，Kruger，等人· (1998) Nat Genet. 18(2) 106-8，Singleton,等人· (2003)Science 302(5646) :841， Miller,等人· (2004)Neurology62(10) :1835-8, Hashimoto，等人.(2003) Ann N Y Acad Sci. 991 :171-88, Lo Bianco，等人· (2002) Proc Natl Acad Sci U S Α. 99(16) :10813_8，Lee，等人· (2002) Proc Natl AcadSci U S Α. 99(13) :8968_73，Masliah，等人.(2000) Science 287(5456) 1265-9，Auluck，等人· (2002)Science 295(5556) :865-8, Oluwatosin-Chigbu 等人· (2003)BiochemBiophys Res Commun 309(3) :679-84, Klucken 等人· (2004)J Biol Chem. 279(24)25497-502。保護(hù)神經(jīng)元免受α -突觸核蛋白毒性影響是治療帕金森氏病和其它突觸核蛋白疾病例如Lewy小體癡呆的建議性策略。因此，需要預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或聚集和/或促進(jìn)α-突觸核蛋白原纖維解聚的化合物和組合物。這類化合物和組合物可用于治療或緩解α-突觸核蛋白介導(dǎo)疾病和障礙、或者其中涉及α-突觸核蛋白原纖維形成的疾病和障礙，包括但不限于帕金森氏病、Lewy小體性癡呆(dementia with Lewy bodies)、多系統(tǒng)萎縮和阿爾茨海默氏病的Lewy小體變型的一種或多種癥狀。發(fā)明概述本文提供了化合物、含有該化合物的組合物、以及使用該化合物作為α -突觸核蛋白抑制劑的方法。還提供了治療或緩解與α-突觸核蛋白毒性有關(guān)的疾病和障礙的一種或多種癥狀的方法。還提供了治療或緩解與α-突觸核蛋白原纖維形成有關(guān)的疾病和障礙的一種或多種癥狀的方法。所述疾病和障礙包括但不限于帕金森氏病和Lewy小體癡呆。其它的疾病和障礙包括tauopathy，例如但不限于阿爾茨海默氏病。還預(yù)期了任意上述化合物用于治療或緩解與α -突觸核蛋白毒性或α -突觸核蛋白原纖維形成有關(guān)的疾病和障礙的一種或多種癥狀的用途。此外，還預(yù)期了任意一種上述化合物在制備用于治療與α-突觸核蛋白毒性或α-突觸核蛋白原纖維形成有關(guān)的疾病和障礙的藥物中的用途。在一實(shí)施方案中，用于本文所提供組合物和方法中的所述化合物具有式I
權(quán)利要求
1.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物的分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥式I化合物或其可藥用衍生物
2.權(quán)利要求1的方法，其中X是0、S或NR，其中R是氫或烷基； Y是NRR’或0H，其中R是氫或烷基； Z是直接鍵或NR;R1是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、或雜芳烯基；R2是鹵素、擬鹵素、烷氧基或烷基； η是 或1 ； R3是氫或烷基；其中X、Y、Z、R1、R2和R3各自獨(dú)立地未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基，在一實(shí)施方案中被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自Q1。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中R是氫。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其中η是0或1。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的方法，其中X是S、0或ΝΗ。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的方法，其中Y是ΝΗ2。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的方法，其中Z是直接鍵或ΝΗ。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的方法，其中R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，且未被取代或者被芳氧基、芳基、雜芳基、鹵素、擬鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、烷氧基羰基、羥基羰基、烷基氨基、和二烷基氨基取代。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的方法，其中R1是乙基、2-(2_呋喃基)乙烯基、苯基、甲基、2-萘基氧基甲基、芐基、3-氯-2-苯并噻吩基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、異丁基、4-叔丁基苯基、4-聯(lián)苯基、叔丁基、3-氯苯基、2-呋喃基、2，4_ 二氯苯基、3，4_ 二甲氧基苯基、2-(4_甲氧基苯基)乙烯基、4-甲氧基苯氧甲基、異戊基、異丙基、2-環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基甲基、2-苯基丙基、2-苯基乙基、1-甲基-2-苯基乙基、1-甲基-2-苯基乙烯基、2-芐基乙基、2-苯基乙烯基、5-己炔基、3- 丁炔基、4-戊炔基、丙基、丁基、戊基、己基、叔丁氧甲基、叔丁基甲基、1-乙基戊基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基、2-環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基甲基、2-氟環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、2-苯基環(huán)丙基、2，2-二甲基乙烯基、1，2-丙烯基、2-(3_三氟甲基苯基)乙烯基、3，4-丁烯基、2-(2-呋喃基)乙基、2-氯乙烯基、2-(2-氯苯基)乙烯基、 1-甲基-2，2-二氯環(huán)丙基、2，2_ 二氟環(huán)丙基、丙酸甲酯、丙酸、丁酸甲酯、丁酸、戊酸、甲基叔丁基醚、二甲氨基甲基、2-(2_四氫呋喃基)_乙基、或2-(2_四氫呋喃基)_甲基。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的方法，其中R2是鹵素或烷基。
11.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的方法，其中R2是氯或甲基。
12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的方法，其中R3是氫。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物是
14.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥式II化合物或其可藥用衍生物
15.權(quán)利要求14的方法，其中 X1是0或NR，其中R是H或烷基；Ar是芳基或雜芳基，且未被取代或者被烷氧基、烷基、羥基、烷撐二氧基、二烷基氨基、 雜環(huán)基或羧基取代； R4是烷基或氫； R5是鹵素或擬鹵素； m是 或1 ； R6是氫或烷基；其中X1、Ar、R4、R5和R6各自獨(dú)立地未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基，在一實(shí)施方案中被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自Q1。
16.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的方法，其中X1是0或NH。
17.權(quán)利要求14-16中任意一項(xiàng)的方法，其中Ar是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，且未被取代或者被烷氧基、烷基、羥基、烷撐二氧基、二烷基氨基、雜環(huán)基或羧基取代。
18.權(quán)利要求14-17中任意一項(xiàng)的方法，其中Ar是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，且未被取代或者被甲氧基、叔丁基、羥基、甲二氧撐、甲基、二甲氨基、嗎啉基或羧基取代。
19.權(quán)利要求14-18中任意一項(xiàng)的方法，其中Ar是4，8_二甲氧基-1-萘基、3-吲哚基、苯基、3-吡啶基、3，5- 二-叔丁基-4-羥基苯基、2，3- 二甲氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2-噻吩基、3，4- 二甲氧基苯基、5-甲基-2-呋喃基、4- 二甲氨基苯基、4- (4-嗎啉基) 苯基、3-甲氧基苯基、2-萘基、2-吡啶基、5-(4_羧基苯基)-2_呋喃基或4-甲氧基苯基。
20.權(quán)利要求14-19中任意一項(xiàng)的方法，其中R4是H。
21.權(quán)利要求14-20中任意一項(xiàng)的方法，其中R5是Cl。
22.權(quán)利要求14-21中任意一項(xiàng)的方法，其中m是0或1。
23.權(quán)利要求14-22中任意一項(xiàng)的方法，其中R6是H。
24.權(quán)利要求14-16中任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物是
25.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥式III化合物或其可藥用衍生物
26.權(quán)利要求25的方法，其中Ar1是芳基、雜芳基、或環(huán)烷基，且未被取代或者被烷基、 鏈烯基、炔基、雜芳基、鹵素、擬鹵素、二烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、或COOR取代，其中R是氫或烷基；R7是氫或NRR，其中R是氫或烷基；R8和R9各自獨(dú)立地選自下述⑴和( )(i)R8和R9與它們相連的原子一起形成稠合苯基環(huán)，其未被取代或者被鹵素、擬鹵素、 烷基、烷氧基、環(huán)烷基、稠合環(huán)烷基、稠合雜環(huán)基、稠合雜芳基、或稠合芳基取代，所述稠合芳基未被取代或者被商素、擬商素、烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、稠合芳基、稠合雜環(huán)基和稠合環(huán)烷基取代；以及(ii)R8是CN或C00R2°°，其中R2°°是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；以及R9是氫、烷基或烷硫基；以及R10是氫；其中Ar1Uf和Rki各自獨(dú)立地未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基，在一實(shí)施方案中被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自Q1。
27.權(quán)利要求25或權(quán)利要求26的方法，其中Ar1是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、或噻吩基，且Ar1未被取代或者被烷基、鏈烯基、鹵素、擬鹵素、二烷基氨基、芳氧基、鹵代烷基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、稠合雜環(huán)基、芳基、稠合芳基、雜芳基、稠合雜芳基、或COOR取代，其中R是氫或烷基。
28.權(quán)利要求25-27中任意一項(xiàng)的方法，其中Ar1被甲基、氟、溴、氯、碘、二甲氨基、苯氧基、三氟甲基或甲氧基羰基取代。
29.權(quán)利要求25-28中任意一項(xiàng)的方法，其中Ar1是苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-氯-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-乙基-2-噻吩基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-氟-3-溴苯基、2-氟苯基、3，4-二氟苯基、 2-氯苯基、3-氯苯基、3，4_二氯苯基、3，4，5，_甲氧基苯基、2，4_甲氧基苯基、2-氟-5-溴苯基、4- 二甲氨基苯基、3-三氟甲基、3-溴苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、2-氟-3-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、全氟苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-溴苯基、4-氯苯基、3-苯氧基苯基、2，4- 二氯苯基、2，3- 二氟苯基、2-氯苯基、2-氟-6-氯苯基、1_萘基、 4_三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、或4-甲氧基羰基苯基。
30.權(quán)利要求25-29中任意一項(xiàng)的方法，其中R7是氫或二烷基氨基，或者是氫或二乙氨基。
31.權(quán)利要求25-30中任意一項(xiàng)的方法，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自下述(i)和(ii)(i)R8和R9與它們相連的原子一起形成稠合苯基環(huán)，其未被取代或者被甲基、氯、甲氧基、環(huán)戊基、稠合環(huán)戊基、或另外的稠合苯基環(huán)取代，所述另外的稠合苯基環(huán)未被取代或者被溴取代；以及(ii)R8是CN或C00R2°°，其中R2tltl是甲基、芐基、乙基、4-甲氧基芐基或2-苯基乙基；以及R9是甲基、甲硫基或苯基氨基羰基甲硫基。
32.權(quán)利要求25-31中任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物是
33.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥式IV化合物或其可藥用衍生物
34.權(quán)利要求33的方法，其中Ar2是雜芳基；R11、R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地是氫、鹵素、擬鹵素、硝基、烷氧基、ニ烷基氨基或芳烷 氧基；以及R16和R17各自是氫。
35.權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的方法，其中Ar2是噻吩基。
36.權(quán)利要求33-35中任意ー項(xiàng)的方法，其中Ar2是2-噻吩基。
37.權(quán)利要求33-36中任意ー項(xiàng)的方法，其中R"、R12、R13、R14和R15各自獨(dú)立地是氫、氯、 硝基、甲氧基、ニ甲氨基、芐基氧基、乙氧基或氰基。
38.權(quán)利要求33-37中任意ー項(xiàng)的方法，其中所述化合物是
39.抑制或預(yù)防a-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防a-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥式V化合物或其可藥用衍生物
40.權(quán)利要求39的方法，其中其中X2是N;Ar3是芳基、烷基、環(huán)烷基、雜芳基或COO-烷基，且任選被鹵素、擬鹵素、烷基或烷氧基取代；q是0 ；R20是烷基；R21和R22是氫；以及R19是氫、烷基或芳烷基，任選被鹵素或擬鹵素取代。
41.權(quán)利要求39或權(quán)利要求40的方法，其中Ar3是苯基、甲基、噻吩基、環(huán)丙基或 COOEt，且任選被氟、氯、叔丁基或甲氧基取代。
42.權(quán)利要求39-41中任意一項(xiàng)的方法，其中Ar3是4-氟苯基、甲基、2-噻吩基、環(huán)丙基、COOEt、4-氯苯基、4-叔丁基苯基或4-甲氧基苯基。
43.權(quán)利要求39-42中任意一項(xiàng)的方法，其中R2°是甲基。
44.權(quán)利要求39-43中任意一項(xiàng)的方法，其中R19是氫、甲基或2-氟芐基。
45.權(quán)利要求39-44中任意一項(xiàng)的方法，所述化合物是
46.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥式VI化合物或其可藥用衍生物X是0、S或NR，其中R是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基； R2選自下述⑴或( )⑴氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基像、環(huán)烷基、雜環(huán)基、C㈧R"°、鹵素、擬鹵素、OR111、S (D) aR112、NR115R116 或 N+R115R116R117 ；或( )在環(huán)上取代相鄰原子的任意兩個(gè)R2基團(tuán)一起形成烷撐、烯撐、炔撐或雜烷撐； A 是 0、S 或 NR125 ；Rno是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基鏞、環(huán)烷基、雜環(huán)基、C㈧R126、鹵素、 擬鹵素、OR125、SR125、NR127R128 和 SiR122R123R124 ；Rm是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基德\環(huán)烷基、雜環(huán)基、C(A)R129, NR130R131 和 SiR122R123R124 ； D 是0 或NRim; a是0、1或2 ；當(dāng)a是1或2時(shí)，R112選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基翰、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素、擬鹵素、OR125、SR125和NR132R133 ；當(dāng)a是°時(shí)，R112選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基.德Y、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 SR125 和 C (A) R129 ；R115、R116和R117各自獨(dú)立地選自下述(a)和(b)(a)氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基像、環(huán)烷基、雜環(huán)基、C(A)R129,ORim或 NR132R133 ；或(b)R115、R116和R117中的任意兩個(gè)一起形成烷撐、烯撐、炔撐、雜烷撐，另一個(gè)選自(a)； Rl22、R⑵和Rm選自下述⑴或m)(i)R122、R123和R124各自獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基德Y、環(huán)烷基、雜環(huán)基、ORim或NR132R133;或(ii)R122、f1nRm中的任意兩個(gè)一起形成烷撐、烯撐、炔撐、雜烷撐；另一個(gè)選自⑴； R125是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基德\環(huán)烷基或雜環(huán)基；Riai是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基緣、環(huán)烷基、雜環(huán)基、ORim或 NR134R135 ；其中R134和R135各自獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基緣、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR136或NR1、133，或者Rim和R135 —起形成烷撐、烯撐、炔撐、雜烷撐，其中R1^i 是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基德\環(huán)烷基或雜環(huán)基； R127和f8選自下述⑴或(ii)(i)R127和儼各自獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基H、環(huán)烷基、雜環(huán)基、0R125、NRmR138或C㈧R139，其中R137和P8各自獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜芳基德\環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者一起形成烷撐、烯撐、炔撐、雜烷撐；以及R139是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基德\環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR14tl或NR132R133,其中R14° 是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基德\環(huán)烷基、雜環(huán)基；或(ii)R127和Rm—起形成烷撐、烯撐、炔撐、雜烷撐；Rlffl是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基德Y、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR14tl或NR132R133 ；R130和R131各自獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基德\環(huán)烷基、雜環(huán)基或C㈧R141，其中R141是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基像、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR125 或NR132R"3 ；或者R13°和R"1 —起形成烷撐、烯撐、炔撐、雜烷撐；R132和R133各自獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基像、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R132和R"3 —起形成烷撐、烯撐、炔撐、雜烷撐；R3是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基； η 是 0-4 ；R25和R26與它們相連的原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)； 當(dāng)N-R26鍵是單鍵時(shí)，b是1 ； 當(dāng)N-R26鍵是雙鍵時(shí)，b是0 ；以及R27是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中X、R2、R3、R25、R26和R27各自獨(dú)立地未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基，在一實(shí)施方案中被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自Q1，其中Q1是鹵素、擬鹵素、羥基、氧代、硫代、腈、硝基、甲?；€基、羥基羰基、羥基羰基烷基、羥基羰基鏈烯基、 烷基、商代烷基、多商代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含有1-2個(gè)雙鍵的鏈烯基、含有1-2 個(gè)叁鍵的炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亞烷基、芳基亞烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、 芳烷氧基羰基烷氧基、芳基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基烷氧基、烷基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷氧基、芳基氨基羰基、芳基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基烷氧基、二芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基烷基、二芳基氨基羰基烷氧基、芳基烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基烷基、芳基烷基氨基羰基烷氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、全氟烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、芳烷氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、胍基、異硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N'-烷基脲基、N' , N' - 二烷基脲基、N'-烷基-N'-芳基脲基、N' , N' - 二芳基脲基、N'-芳基脲基、N，N' - 二烷基脲基、N-烷基-N'-芳基脲基、N-芳基-N'-烷基脲基、N，N' - 二芳基脲基、N，N' , N'-三烷基脲基、N，N' - 二烷基-N'-芳基脲基、N-烷基-N' , N' - 二芳基脲基、N-芳基-N'， N' - 二烷基脲基、N，N' - 二芳基-N'-烷基脲基、N，N' , N'-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基燒基、二燒基氨基燒基、芳基氨基燒基、二芳基氨基燒基、燒基芳基氨基燒基、燒基氨基、二燒基氨基、 代燒基氨基、芳基氨基，二芳基氨基、燒基芳基氨基、燒基羰基氨基、燒氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、雜環(huán)基磺酰氨基、雜芳硫基、疊氮基、-N+R151R152R153, P(R150)2, P( = 0) (R150)2, OP( = 0)(R15°) 2、-NR16tlC ( = 0)R163、二烷基膦?；⑼榛蓟Ⅴ；?、二芳基膦?；?、羥基膦?；?、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羥基羰基烷硫基、氰硫基、異硫氰基、烷基亞磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亞磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羥基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒎蓟鶃喕酋；?、芳基磺酰基、羥基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺?；⑼榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、二芳基氨基磺?；蛲榛蓟被酋；B氮基、四唑基，或者以1，2或1，3排列方式取代原子的兩個(gè)Q1基團(tuán)一起形成烷撐二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、硫基烷撐氧基(即-S-(CH2)y-O-)或烷撐二硫基(即-S-(CH2)y-S-)，其中y是1或2 ；或者取代同一原子的兩個(gè)Q1基團(tuán)一起形成烷撐；以及每個(gè)Q1獨(dú)立地未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基，在一實(shí)施方案中被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自Q2 ；每個(gè)Q2獨(dú)立地是商素、擬商素、羥基、氧代、硫代、腈、硝基、甲酰基、巰基、羥基羰基、羥基羰基烷基、羥基羰基鏈烯基、烷基、商代烷基、多商代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含有 1-2個(gè)雙鍵的鏈烯基、含有1-2個(gè)叁鍵的炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、 烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亞烷基、芳基亞烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、全氟烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、芳烷氧基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、胍基、異硫脲基、脲基、N-烷基脲基、N-芳基脲基、N'-烷基脲基、N' , N' - 二烷基脲基、N'-烷基-N'-芳基脲基、N' , N' - 二芳基脲基、N'-芳基脲基、N，N' - 二烷基脲基、N-烷基-N'-芳基脲基、N-芳基-N'-烷基脲基、N，N' -二芳基脲基、N，N' ,N'-三烷基脲基、 N,N' - 二烷基-N'-芳基脲基、N-烷基-N' ,N' - 二芳基脲基、N-芳基-N' ,N' -二烷基脲基、N，N' - 二芳基-N'-烷基脲基、N，N' ,N'-三芳基脲基、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、 二燒基氨基燒基、芳基氨基燒基、二芳基氨基燒基、燒基芳基氨基燒基、燒基氨基、二燒基氨基、鹵代烷基氨基、芳基氨基，二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、 芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、雜環(huán)基磺酰氨基、雜芳硫基、疊氮基、-N+R151R152R153, P(R150)2, P( = 0) (R150)2, OP( = 0) (R150)2, -NR160C(= 0) R163、二烷基膦酰基、烷基芳基膦?；⒍蓟Ⅴ；?、羥基膦?；?、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羥基羰基烷硫基、氰硫基、異硫氰基、烷基亞磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亞磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羥基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、 二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、 烷基亞磺?；⑼榛酋；⒎蓟鶃喕酋；?、芳基磺?；?、羥基磺酰基、烷氧基磺?；?、氨基磺?；⑼榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、二芳基氨基磺?；蛲榛蓟被酋；?；或者以1，2或1，3排列方式取代原子的兩個(gè)Q2基團(tuán)一起形成烷撐二氧基 (即-O-(CH2)y-O-)、硫基烷撐氧基(即-S-(CH2)y-O-)或烷撐二硫基(即-S-(CH2)y-S-)，其中y是1或2 ；或者取代同一原子的兩個(gè)Q2基團(tuán)一起形成烷撐；R150是羥基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基或-NR17°R171，其中R17°和Rm 各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，或者R17°和Rm —起形成烷撐、氮雜烷撐、氧雜烷撐或硫雜烷撐；R151、R152和Rira各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基焼基；R160是氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；以及 R163是烷氧基、芳烷氧基、烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基或-NR17°R171。
47.權(quán)利要求46的方法，其中 其中X是0或S;R2是烷基； η是 或1 ； R3是氫；R25和R26與它們相連的原子一起形成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)； 當(dāng)N-R26鍵是單鍵時(shí)，b是1 ； 當(dāng)N-R26鍵是雙鍵時(shí)，b是0 ；以及 R27是氫或烷基；其中X、R2、R3、R25、R26和R27各自獨(dú)立地未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基，在一實(shí)施方案中被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自Q1。
48.權(quán)利要求46或權(quán)利要求47的方法，其中R2是甲基。
49.權(quán)利要求46-48中任意一項(xiàng)的方法，其中Rm和R26與它們相連的原子一起形成咪唑啉酮、嘧啶、嘧啶酮或三嗪環(huán)系，且任選與芳基或環(huán)烷基環(huán)稠合，且任選被烷基、烷氧羰基亞烷基、羥基羰基烷基、烷氧基烷基、芳烷基、羧基、烷氧基羰基烷基、芳基氨基羰基或雜環(huán)基烷基取代。
50.權(quán)利要求46-49中任意一項(xiàng)的方法，其中R25和R26與它們相連的原子一起形成下述環(huán)系之一
51.權(quán)利要求46-50中任意一項(xiàng)的方法，其中R27是氫或甲基C
52.權(quán)利要求46-51中任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物是
53.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式I化合物或其可藥用衍生物
54.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式II化合物或其可藥用衍生物
55.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式III化合物或其可藥用衍生物
56.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式IV化合物或其可藥用衍生物
57.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式V化合物或其可藥用衍生物
58.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式VI化合物或其可藥用衍生物
59.權(quán)利要求53-58中任意一項(xiàng)的方法，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變是帕金森氏病、家族性帕金森氏病、Lewy小體疾病、阿爾茨海默氏病的Lewy小體變型、Lewy 小體性癡呆、多系統(tǒng)萎縮、和關(guān)島帕金森癡呆綜合癥。
60.權(quán)利要求53-59中任意一項(xiàng)的方法，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變與α-突觸核蛋白毒性有關(guān)。
61.組合物，含有式I-VI中任一式的化合物或其可藥用衍生物、和一種或多種下述藥物鹽酸多奈哌齊(Arac^pt)、酒石酸利凡斯的明(Exelon)、鹽酸他克林(Cognex)和氫溴酸加蘭他敏(Reminyl)。
62.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求61的組合物。
63.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的癥狀的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求61的組合物。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變是帕金森氏病、 家族性帕金森氏病、Lewy小體疾病、阿爾茨海默氏病的Lewy小體變型、Lewy小體性癡呆、多系統(tǒng)萎縮、和關(guān)島帕金森癡呆綜合癥。
65.權(quán)利要求63或權(quán)利要求64的方法，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變與 α-突觸核蛋白毒性有關(guān)。
66.治療或緩解α-突觸核蛋白毒性的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式I 化合物或其可藥用衍生物
67.治療或緩解α-突觸核蛋白毒性的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式 II化合物或其可藥用衍生物
68.治療或緩解α-突觸核蛋白毒性的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式III化合物或其可藥用衍生物
69.治療或緩解α-突觸核蛋白毒性的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式IV化合物或其可藥用衍生物
70.治療或緩解α-突觸核蛋白毒性的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式V化合物或其可藥用衍生物
71.治療或緩解α-突觸核蛋白毒性的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式VI化合物或其可藥用衍生物
72.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥式VII化合物或其可藥用衍生物
73.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中η= 2，且取代相鄰碳原子的R2基團(tuán)與它們?nèi)〈腃原子一起形成稠合環(huán)烷基。
74.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中R1是乙基、環(huán)丙基、3-丁炔基、或2-(2-呋喃基)-乙火布^￡ ο
75.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式VII化合物或其可藥用衍生物
76.治療或緩解α-突觸核蛋白毒性的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給藥式VII化合物或其可藥用衍生物
77.治療或緩解選自帕金森氏病、家族性帕金森氏病、Lewy小體疾病、阿爾茨海默氏病的Lewy小體變型、Lewy小體性癡呆、多系統(tǒng)萎縮、和關(guān)島帕金森癡呆綜合癥中的突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的方法，所述方法包括向患者給藥式VII化合物或其可藥用鹽或衍生物。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變與α-突觸核蛋白毒性有關(guān)。
79.組合物，其含有式VII化合物或其可藥用鹽或衍生物、和一種或多種下述藥物鹽酸多奈哌齊(Arac印t)、酒石酸利凡斯的明(Exelon)、鹽酸他克林(Cognex)和氫溴酸加蘭他敏(Reminyl)。
80.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求79的組合物。
81.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的癥狀的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求79的組合物。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變是帕金森氏病、家族性帕金森氏病、Lewy小體疾病、阿爾茨海默氏病的Lewy小體變型、Lewy小體性癡呆、多系統(tǒng)萎縮、和關(guān)島帕金森癡呆綜合癥。
83.權(quán)利要求81或82的方法，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變與α-突觸核蛋白毒性有關(guān)。
84.式I-VII中任一式的化合物在制備用于治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的藥物中的用途。
85.權(quán)利要求84的用途，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變是帕金森氏病、家族性帕金森氏病、Lewy小體疾病、阿爾茨海默氏病的Lewy小體變型、Lewy小體性癡呆、多系統(tǒng)萎縮、或關(guān)島帕金森癡呆綜合癥。
86.根據(jù)式I-VII中任一式的化合物，用于治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變。
87.權(quán)利要求86的化合物，其中所述突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變是帕金森氏病、家族性帕金森氏病、Lewy小體疾病、阿爾茨海默氏病的Lewy小體變型、Lewy小體性癡呆、多系統(tǒng)萎縮、或關(guān)島帕金森癡呆綜合癥。
88.化合物、或其可藥用鹽或衍生物，其具有

圖1、2、或3中所示的結(jié)構(gòu)。
89.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求88的化合物。
90.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的癥狀的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求88的化合物。
91.化合物、或其可藥用鹽或衍生物，其中所述化合物是2，3，4，7，8，9-六氫-IH-環(huán)戊二烯并[h]喹啉-2-酮或2，3，4，6，7，8-六氫-IH-環(huán)戊二烯并[g]喹啉_2_酮。
92.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求91的化合物。
93.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的癥狀的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求91的化合物。
94.化合物、或其可藥用鹽或衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)之一或
95.抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白毒性和/或原纖維形成、抑制或預(yù)防α-突觸核蛋白原纖維生長(zhǎng)、和/或引起α-突觸核蛋白原纖維和α-突觸核蛋白-相關(guān)蛋白沉積物分解、斷裂、和/或解聚的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求94的化合物。
96.治療或緩解突觸核蛋白疾病或突觸核蛋白病變的癥狀的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求94的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療或緩解α-突觸核蛋白毒性、α-突觸核蛋白介導(dǎo)疾病或者其中α-突觸核蛋白原纖維構(gòu)成其癥狀或病因的疾病的一種或多種癥狀的化合物和組合物。在一實(shí)施方案中，用于該組合物和方法中的化合物是雜芳基?；?、雜芳基腙、二氫吡啶酮、雜芳基和芳基二苯乙烯酮、和雜芳基吡唑。
文檔編號(hào)A61P25/16GK102379872SQ20111015711
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月17日
發(fā)明者理查德.拉鮑迪尼爾, 蘇珊.L.林德奎斯特, 蒂亞高.奧泰羅 申請(qǐng)人:弗爾德里克斯制藥股份有限公司, 懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究院