專利名稱：一種鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物領域，尤其涉及一種含右佐匹克隆或佐匹克隆的鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
現(xiàn)代社會存在比較嚴重的睡眠障礙問題，全球有近1/4的人受到失眠困擾，失眠的發(fā)生隨著年齡增大而增加，有50%以上的老年人都抱怨易醒和早醒，失眠及其治療越來越受到人們的關注。以前將鎮(zhèn)靜催眠藥按化學結構分，分為巴比妥類、苯二氮卓類和其它類，巴比妥類有苯巴比妥，戊巴比妥和司可巴比妥等；苯二氮卓類有地西泮(安定)，硝西泮(硝基安定)，氟西泮(氟安定)，氯硝西泮(氯硝安定)，勞拉西泮(氯羥安定)，艾司唑侖(舒樂 安定)，三唑侖，依替唑侖，阿普唑侖(佳靜安定)，咪達唑侖(速眠安)等；其他類有水合氯醛，甲丙氨酯，甲喹酮，海拉明和異丙嗪等。在國內，苯二氮卓類臨床應用還比較廣泛，但其催眠作用在連續(xù)使用2周以上會因藥物耐受而療效降低，而連續(xù)應用均可產生依賴性，停藥后會導致緊張焦慮和反跳性失眠等撤藥癥狀。后來又發(fā)展了非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，主要有佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆和瑞美替昂(ramelteon)等，茚地普隆(Indiplon)也將上市。非苯二氮卓類藥物具有入睡快，明顯增加深睡眠，醒后無宿醉感，不易產生耐藥性和依賴性等特點，較苯二氮卓類藥物具有明顯的用藥優(yōu)勢。在歐美市場中，非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥占據主導地位。此類藥物是目前鎮(zhèn)靜催眠藥中最重要的臨床用藥，也是當前鎮(zhèn)靜催眠藥的研發(fā)重點。失眠通常由心理負擔重，缺乏良好的睡眠環(huán)境，軀體疼痛，以及焦慮、抑郁等精神疾病引起。失眠癥的臨床表現(xiàn)形式主要有入睡困難、睡眠不實、夜間覺醒次數過多和早醒等。在對失眠癥的藥物治療中，正確診斷和確定病因是重要的，根據病因、病程長短和臨床表現(xiàn)形式制定個性化給藥方案，確保服用鎮(zhèn)靜催眠藥的有效和安全。但是，目前可供選擇的鎮(zhèn)靜催眠藥不多。因此，需要開發(fā)各種安全有效的、具有不同特點的鎮(zhèn)靜催眠藥供臨床選擇。另外，在制備右佐匹克隆(或佐匹克隆)固體制劑時將右佐匹克隆或佐匹克隆粉碎到一定的細度，以保證該固體制劑口服后能迅速溶出。目前，對右佐匹克隆(或佐匹克隆)的粉碎一般采用機械粉碎的方法，如采用萬能粉碎機進行粉碎，平均體積粒徑一般達到100微米左右，制得的固體制劑的溶出特性尚不夠理想。由于右佐匹克隆(或佐匹克隆)的藥物活性比較高，吸入較低劑量的藥物粉末即可快速產生催眠效果，在進行機械粉碎處理時，極易發(fā)生吸入藥物粉末致操作人員快速催眠的不良反應，引發(fā)安全事故。在進行機械粉碎時還會產生粉塵多、污染環(huán)境和損耗大等諸多問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現(xiàn)有的右佐匹克隆或佐匹克隆固體制劑中的藥物活性成分右佐匹克隆或佐匹克隆粒徑較大，使得藥物溶出特性不夠理想，以及現(xiàn)有的此類固體制劑的制備工藝中由于采用機械粉碎的方法而導致的粉塵多、存在安全隱患、操作繁瑣、成本較高以及污染和損耗大等缺陷，提供了一種新的右佐匹克隆或佐匹克隆制劑及其制備方法。本發(fā)明的制備方法是一種無安全隱患，操作簡便，污染損耗小，成本低，工藝可控性好的方法，并且所獲得的制劑能夠具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性、更低的有關物質含量。為解決上述技術問題，本發(fā)明人獨特地采用“酸堿溶析微晶載體分散”的技術構思，用酸性溶液溶解藥物，之后將所得含藥酸性液，與堿化劑和包含抗氧劑在內的輔料進行濕法制粒，使藥物在制粒過程中回復固體狀態(tài)，將難溶性藥物的微晶、載體分散過程與濕法制粒融合在一起。該方法不僅能避免現(xiàn)有方法的前述諸多缺陷，并且值得一提的是，由該方法制得的右佐匹克隆(或佐匹克隆)固體制劑具有優(yōu)異的溶出性和穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑的制備方法，其包括如下步驟將藥物活性成分右佐匹克隆或佐匹克隆溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性溶液；之后，將所得 含藥酸性溶液與堿化劑和輔料進行濕法制粒得鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑；所述的酸化劑為鹽酸，所述的堿化劑為氫氧化鈉；在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時，加入下述試劑中的一種或多種有機弱酸、酸式鹽和有機弱酸的共軛堿。本發(fā)明中，右佐匹克隆的用量根據在制劑中的常規(guī)含量選擇，單個制劑的右佐匹克隆含量為O. 5mg、lmg、l. 5mg、2mg、2. 5mg和3mg,右佐匹克隆的質量一般為制劑質量的
0.5% 10%，較佳地為1% 5%。佐匹克隆的用量根據在制劑中的常規(guī)含量選擇，單個制劑的佐匹克隆含量為2. 5mg、5mg和7. 5mg，佐匹克隆的質量一般為制劑質量的1% 20%，較佳地為2% 10%，更佳地為2% 5%。本發(fā)明中，所述的酸化劑是指能使藥物活性成分完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的酸性試劑。所述的酸化劑的用量至少為能使右佐匹克隆或佐匹克隆完全溶解的最小量，較佳的為此最小量的I I. 2倍，更佳的為I I. 05倍。因此，上述最小量是指在同一溶劑和含藥酸性溶液配制條件下，鹽酸可將右佐匹克隆或佐匹克隆完全溶解的最小量。通過簡單的常規(guī)方法即可確定該最小量在同一溶劑和含藥酸性溶液配制條件下，采用逐漸增大鹽酸的用量溶解右佐匹克隆或佐匹克隆，剛好完全溶解時，即為最小量。本發(fā)明人經大量實驗摸索得出，具體而言，鹽酸與右佐匹克隆或鹽酸與佐匹克隆的摩爾比值一般為O. 8
1.2，較佳地為O. 95 I. 05。本發(fā)明中，所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為水、或水和乙醇的混合液，本發(fā)明優(yōu)選水。本發(fā)明中對于所述含酸化劑的酸性溶液中的溶劑的用量無特殊要求，以其至少能使右佐匹克隆或佐匹克隆完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中，并且能夠進行后續(xù)的濕法制粒為準，一般為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的3. 5 20倍。本發(fā)明中，在加入堿化劑之前還可添加一些其他輔料，包括表面活性劑、增溶劑和水溶性載體等中的一種或多種，然后將所得的含藥酸性溶液或含藥酸性溶液與上述輔料的混合物進行后續(xù)步驟，即與堿化劑和輔料進行濕法制粒。這些輔料可在制備含藥酸性溶液時，在加入酸化劑的同時和/或之后添加得含藥酸性溶液，也可在制得含藥酸性溶液后，在加入堿化劑之前添加。具體的添加順序與這些輔料和所述含藥酸性溶液的互溶性有關，凡是能夠與含藥酸性溶液互溶的輔料，即能夠使含藥酸性溶液保持溶液狀態(tài)而不形成懸濁液或粘稠液的輔料既可在制備含藥酸性溶液時添加也可在制得含藥酸性溶液后添加，對于不能與含藥酸性溶液互溶的輔料，即添加后會使含藥酸性溶液從溶液狀態(tài)變成懸濁液或粘稠液的輔料通常需在制得含藥酸性溶液后添加。一般而言，所述表面活性劑和/或增溶劑既可在含藥酸性溶液制備時，也可在制備后添加；所述水溶性載體需在制得含藥酸性溶液后添加，除了能溶于含藥酸性溶液的水溶性載體(如聚乙二醇和羥丙基β環(huán)糊精)以外。若在制備含藥酸性溶液時添加所述水溶性載體，水溶性載體的量需控制在能保證右佐匹克隆或佐匹克隆完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的量以下，此時加入所述量的水溶性載體之后還可以再向該溶液中加入水溶性載體，當加入量較大時，所得含藥酸性溶液與輔料的混合物可能為懸濁液或粘稠液形式。本發(fā)明中優(yōu)選加入的表面活性劑和/或增溶劑選自聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種，更佳地為聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆和吐溫80中的一種或多種。本發(fā)明中優(yōu)選加入的水溶性載體是乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇(優(yōu)選聚乙二醇400-8000)、羥丙基β環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種，更佳地為乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000、羥丙基β環(huán)糊精和蔗糖中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳地為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的O. 01 2倍，更佳地為O. 02 I倍。所述的水溶性載體的加入量較佳地為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的I 7倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑， 可增加右佐匹克隆或佐匹克隆在酸性溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續(xù)制粒步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和水溶性載體中的一種或多種，尤其是水溶性載體可使所得右佐匹克隆或佐匹克隆固體制劑的溶出特性更佳。較佳地，在制備含藥酸性液時，還可以通過熱水浴等加熱手段，適當升高溫度，以利于右佐匹克隆或佐匹克隆)的溶解，一般可升溫至20°C 75°C。當使用水時，較佳地升溫至20°C 70°C，更佳地為30 65°C。本發(fā)明中，較佳地在攪拌條件下將所述含藥酸性溶液與所述堿化劑混合。所述的堿化劑的量為至少能使堿化劑與含藥酸性溶液的混合液的酸性相對于含藥酸性溶液的酸性降低的量，氫氧化鈉和鹽酸的摩爾比較佳地為O. 95 I. 05，更佳的為O. 99 I. 01。此時，為了更好地控制加入堿化劑后體系的酸堿度并提高制劑穩(wěn)定性，在配制含藥酸性溶液后，在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時，加入能在加入堿化劑后起pH緩沖作用的試齊U，所述的試劑應為藥學上可接受的。所述的試劑可以是有機弱酸如枸櫞酸、甘氨酸、酒石酸、蘋果酸、醋酸和L-半胱氨酸等中的一種或多種，也可以是各類酸式鹽如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和硫代硫酸鈉中的一種或多種，也可以是有機弱酸的共軛堿如枸櫞酸鈉、酒石酸鈉和蘋果酸鈉等中的一種或多種。所述試劑的加入量較佳地為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的O. I 4%，更佳地為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的O. 5 2%。為了防止所述堿化劑加入體系后導致體系的pH值局部劇烈提高，所述的堿化劑較佳地以含堿化劑的溶液形式加入。所述含堿化劑的溶液中堿化劑的濃度較佳地為5 10wt%。所述含堿化劑的溶液中的溶劑可為水或水和乙醇的混合液。所述含藥酸性溶液中溶劑的用量以及所述含堿化劑的溶液中溶劑的用量之和以至少為濕法制粒所需制粒液最小量為準，一般為濕法制粒干物料質量的5 100%，較佳地為10 75%。本發(fā)明中，所述的濕法制粒的方法可按照本領域屬于濕法制粒范疇的各種制粒方法的常規(guī)步驟和條件進行，如擠壓制粒(如搖擺機擠壓、螺旋擠壓和旋轉擠壓等)、攪拌制粒、流化噴霧制粒和離心噴霧制粒等。優(yōu)選攪拌制粒和擠壓制粒。較佳地按下述方式中的任一種進行具體操作方式(I)將含藥酸性溶液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合，得制粒液，之后再將該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等得藥物制劑；方式(2)將含藥酸性溶液與輔料均勻地混合，之后再與堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合，進行擠壓制?；驍嚢柚屏５盟幬镏苿环绞?3)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性溶液均勻混合，進行擠壓制?；驍嚢柚屏５盟幬镏苿?；方式(4)將含藥酸性溶液與，1/3以下的輔料，以及堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合之后再與剩余輔料混合進行擠壓制?；驍嚢柚屏５盟幬镏苿Ｉ鲜龇绞街?，所述的藥物制劑可為濕法制粒完成后直接得到的固體顆粒制劑，也可作為固體顆粒制劑作為中間體，經進一步的常規(guī)步驟，制得的片劑、干混懸劑或膠囊劑等其他形式的右佐匹克隆或佐匹克隆的藥物制劑。所述的片劑還能作為藥物制劑的芯料。本發(fā)明中，在用濕法制粒制備固體顆粒制劑時，所述的輔料可選自本領域任何已知的并廣泛使用的輔料，如填充劑。在用濕法制粒制備片劑或膠囊劑時，所述的輔料可選自本領域任何已知的并廣泛使用的輔料，如填充劑、崩解劑和潤滑劑等。其中，所述的填充劑 可為此類制劑中常規(guī)使用的各種填充劑，較佳地為乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的一種或多種，更佳地為乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉和甘露醇中的一種或多種。所述的崩解劑可為此類制劑中常規(guī)使用的各種崩解劑，較佳地為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑可為此類制劑中常規(guī)使用的各種潤滑劑，較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種。所述輔料的用量可按照本領域常規(guī)知識進行選擇，其中所述填充劑與前述水溶性載體的用量之和較佳地為所述藥物制劑質量的65 95% ;所述崩解劑的用量較佳地為所述藥物制劑質量的I. 5 11% ;所述潤滑劑的用量較佳地為所述藥物制劑質量的O. 5 3%。根據需要，在制備本發(fā)明的鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑時還可加入能夠與右佐匹克隆或佐匹克隆配伍的其他藥物活性成分，本發(fā)明優(yōu)選多塞平和/或其藥學上可接受的鹽，更優(yōu)選鹽酸多塞平。本發(fā)明將右佐匹克隆或佐匹克隆與多塞平和/或其藥學上可接受的鹽組成復方藥物制劑，使之能更好地發(fā)揮協(xié)同作用，在較低的劑量下，更有效地治療各種臨床表現(xiàn)形式的失眠癥，也為臨床個性化用藥提供具有不同特點的藥品。在本發(fā)明一較佳的實施方式中，所述多塞平和/或其藥學上可接受的鹽，尤其是鹽酸多塞平的加入方式采用下述中的任一種方式(a)將多塞平和/或其藥學上可接受的鹽加入到配制好的所述含藥酸性溶液中；方式(b)在加入所述堿化劑或所述含堿化劑的溶液后，且在加入所述輔料之前，加入多塞平和/或其藥學上可接受的鹽；方式(C)將多塞平和/或其藥學上可接受的鹽均勻地分散于所述輔料中(如方式
(I)或(2)中所述的輔料，或方式(4)中所述的剩余輔料)，從而在加入所述輔料的同時加入多塞平和/或其藥學上可接受的鹽。其中，所述多塞平和/或其藥學上可接受的鹽的用量較佳地滿足下述配比關系，所述多塞平藥學上可接受的鹽的用量同樣折算成多塞平計算右佐匹克隆多塞平的質量比為I : O. 05 I : 8，較佳地為I : O. 25 I : 5;佐匹克隆多塞平的質量比為I : O. I I : 16，較佳地為I : O. 5 I : 10;(注1. 13mg鹽酸多塞平折算成Img多塞平。)
進一步的，本發(fā)明提供了一種由上述方法制得的鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑，其為右佐匹克隆或佐匹克隆的固體制劑，或右佐匹克隆與多塞平和/或其藥學上可接受的鹽的復方藥物制劑，或佐匹克隆與多塞平和/或其藥學上可接受的鹽的復方藥物制劑，其中所述的多塞平藥學上可接受的鹽較佳地為鹽酸多塞平。本發(fā)明中，上述各優(yōu)選條件，可在符合本領域常識的基礎上任意組合，即可得本發(fā)明各較佳實例。本發(fā)明中，所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進步效果在于(I)本發(fā)明的制備方法將難溶性的右佐匹克隆(或佐匹克隆)高度分散于合適的輔料，改變了微晶的表面性質，提高了難溶性藥物的潤濕性和含量均勻度。(2)本發(fā)明的制備方法得到的右佐匹克隆(或佐匹克隆)復方固體制劑，能更有效地治療各種臨床表現(xiàn)形式的失眠癥，為臨床個性化用藥增加品種。(3)本發(fā)明的制備方法將難溶性藥物的微晶、分散等過程與制粒融合在一起，操作簡便、成本低，無需特殊設備，易應用于工業(yè)化生產。(4)本發(fā)明的制備方法消除了原料藥形態(tài)對制劑質量的影響，避免了預處理右佐匹克隆(或佐匹克隆)所帶來的污染嚴重、損耗大和安全隱患嚴重的缺陷。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。下述實施例中，劑型規(guī)格以右佐匹克隆(或佐匹克隆)含量計，如2mg/片，是指每片中含右佐匹克隆(或佐匹克隆)2mg。用量單位為克，百分比為質量百分比。下文中[I]為右佐匹克隆或佐匹克隆占濕法制粒干物料質量的百分比。[2]為含藥酸性溶液中的溶劑占濕法制粒干物料質量的百分比。對比實施例I與實施例I右佐匹克隆片(3mg/片)配方及制備方法(單位克)
權利要求
1.一種鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑的制備方法，其特征在于其包括如下步驟將藥物活性成分右佐匹克隆或佐匹克隆溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性溶液；之后，將所得含藥酸性溶液與堿化劑和輔料進行濕法制粒得鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑；所述的酸化劑為鹽酸，所述的堿化劑為氫氧化鈉；在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時，加入下述試劑中的一種或多種有機弱酸、酸式鹽和有機弱酸的共軛堿。
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于鹽酸與右佐匹克隆或鹽酸與佐匹克隆的摩爾比值為O. 8 I. 2，較佳地為O. 95 I. 05。
3.如權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑為水、或水和乙醇的混合液；所述溶劑質量為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的3. 5 20倍。
4.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于在加入堿化劑之前還添加表面活性劑、增溶劑和水溶性載體中的一種或多種；所述的表面活性劑和/或增溶劑較佳地為聚維酮、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種；所述的水溶性載體較佳地為乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、羥丙基β環(huán)糊精和麥芽糖醇中的一種或多種；所述的聚乙二醇較佳地為聚乙二醇400-8000 ;所述的表面活性劑和/或增溶劑、聚乙二醇和羥丙甲β環(huán)糊精在制備所述含藥酸性溶液時，或在制得所述含藥酸性溶液后，在加入堿化劑之前添加；除聚乙二醇和羥丙甲β環(huán)糊精以外的其他水溶性載體在制得所述含藥酸性溶液后添加。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的O. 01 2倍，較佳地為O. 02 I倍；所述的水溶性載體的加入量為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的I 7倍。
6.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于在制備含藥酸性溶液時，升溫至20°C 750C ;當使用水為溶劑時，較佳地升溫至20°C 70°C，更佳地為30 65°C。
7.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于氫氧化鈉和鹽酸的摩爾比為O.95 I.05，較佳地為O. 99 L 01。
8.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的有機弱酸為枸櫞酸、甘氨酸、酒石酸、蘋果酸、醋酸和L-半胱氨酸中的一種或多種，所述的酸式鹽為焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和硫代硫酸鈉中的一種或多種，所述的有機弱酸的共軛堿為枸櫞酸鈉、酒石酸鈉和蘋果酸鈉中的一種或多種；所述試劑的加入量為右佐匹克隆或佐匹克隆質量的O. I 4%，較佳地為O. 5 2%。
9.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的堿化劑以含堿化劑的溶液形式加入；所述含堿化劑的溶液中堿化劑的濃度較佳地為5 10wt% ;所述含堿化劑的溶液中的溶劑為水或水和乙醇的混合液；所述含藥酸性溶液中溶劑的用量以及所述含堿化劑的溶液中溶劑的用量之和為濕法制粒干物料質量的5 100%，較佳地為10 75%。
10.如權利要求I 9中任一項所述的制備方法，其特征在于所述的濕法制粒按下述方式中的任一種進行具體操作 方式(I)將含藥酸性溶液與，堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合，得制粒液，之后再將該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制?；螂x心噴霧制粒得藥物制劑； 方式(2)將含藥酸性溶液與輔料均勻地混合，之后再與堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合，進行擠壓制?；驍嚢柚屏５盟幬镏苿?； 方式(3)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥酸性溶液均勻混合，進行擠壓制?；驍嚢柚屏５盟幬镏苿? 方式(4)將含藥酸性溶液與，1/3以下的輔料，以及堿化劑或含堿化劑的溶液均勻地混合之后再與剩余輔料混合進行擠壓制?；驍嚢柚屏５盟幬镏苿?； 所述的藥物制劑為固體顆粒制劑、片劑、干混懸劑或膠囊劑。
11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于所述藥物制劑為固體顆粒制劑時，所述的輔料為填充劑；所述藥物制劑為片劑或膠囊劑時，所述的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑；所述的填充劑較佳地為乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑較佳地為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸富 馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述填充劑與所述水溶性載體的用量之和較佳地為所述藥物制劑質量的65 95% ;所述崩解劑的用量較佳地為所述藥物制劑質量的I.5 11% ;所述潤滑劑的用量較佳地為所述藥物制劑質量的O. 5 3%。
12.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于在制備所述鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑時還加入多塞平和/或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選鹽酸多塞平。
13.如權利要求12所述的制備方法，其特征在于所述多塞平和/或其藥學上可接受的鹽，尤其是鹽酸多塞平的加入方式采用下述中的任一種 (a)將多塞平和/或其藥學上可接受的鹽加入到配制好的所述含藥酸性溶液中； (b)在加入所述堿化劑或所述含堿化劑的溶液后，且在加入所述輔料之前，加入多塞平和/或其藥學上可接受的鹽； (C)將多塞平和/或其藥學上可接受的鹽均勻地分散于所述輔料中，所述的輔料為所述方式(I)或(2)中所述的輔料，或方式(4)中所述的剩余輔料。
14.如權利要求12或13所述的制備方法，其特征在于所述多塞平和/或其藥學上可接受的鹽的用量滿足下述配比關系，所述多塞平藥學上可接受的鹽的用量同樣折算成多塞平計算 右佐匹克隆多塞平的質量比為I : O. 05 I : 8，較佳地為I : O. 25 I : 5; 佐匹克隆多塞平的質量比為I : O. I I : 16，較佳地為I : O. 5 I : 10。
15.由權利要求I 14中任一項所述的制備方法制得的鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑的制備方法，其包括如下步驟將藥物活性成分右佐匹克隆或佐匹克隆溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性溶液；之后，將所得含藥酸性溶液與堿化劑和輔料進行濕法制粒得鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑；所述的酸化劑為鹽酸，所述的堿化劑為氫氧化鈉；在加入堿化劑之前或在加入堿化劑的同時，加入下述試劑中的一種或多種有機弱酸、酸式鹽和有機弱酸的共軛堿。本發(fā)明還公開由該方法制得的鎮(zhèn)靜催眠藥物制劑。本發(fā)明的制備方法是一種無安全隱患，操作簡便，污染損耗小，成本低，工藝可控性好的方法，并且所獲得的制劑能夠具有優(yōu)異的溶出特性、穩(wěn)定性、更低的有關物質含量。
文檔編號A61K9/00GK102846538SQ20111018003
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月27日 優(yōu)先權日2011年6月27日
發(fā)明者鄭斯驥, 張琦, 袁少卿, 周敏, 周曉蘭 申請人:上海中西制藥有限公司