專利名稱：作為抗感染藥的表面兩親聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺微生物性質(zhì)、能覆蓋在物質(zhì)表面或加入物質(zhì)中的表面兩親聚合物的設(shè)計(jì)與合成，以及設(shè)計(jì)該化合物的方法。本發(fā)明另一方面涉及確定和設(shè)計(jì)表面兩親聚合物的方法以及預(yù)防或限制微生物生長(zhǎng)的方法。
背景技術(shù)：
兩親分子表現(xiàn)出不同的極性和非極性區(qū)。這些區(qū)由于疏水和親水取代基取代構(gòu)象確定分子的特定和不同區(qū)域而產(chǎn)生。構(gòu)象可變的分子或高分子可選采取一種有序結(jié)構(gòu)，其中分子上的疏水和親水取代基分別在分子不同區(qū)域或不同面。通常想到的兩親分子包括表面活性劑、皂、清潔劑、肽、蛋白質(zhì)和共聚物。在適當(dāng)溶劑或界面中，這些分子能自發(fā)聚集形成大量的兩親結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)的大小和形狀隨兩親分子的特定組成和溶劑條件如PH、離子強(qiáng)度和溫度而變化。已經(jīng)從多種天然原料包括植物、蛙、蛾、蠶、豬和人中分離出具有獨(dú)特廣譜抗微生物性質(zhì)的兩親肽(H. G. Boman Immunol Rev. 2000173 :5-16 ；R. Ε. Hancock 禾口 R. Lehrer, Trends Biotechnol. 199816 :82-88)。這些化合物包括從蛙類皮膚中分離出來(lái)的爪蟾抗菌肽1 (1)、dermas印tin Sl (2)和從cecropia蛾中分離出的殺菌肽A(3)。這些天然化合物具有光譜抗菌活性，沒(méi)有出現(xiàn)耐菌性的傾向。這些化合物是分子量相對(duì)較低的肽，在疏水介質(zhì)或接近疏水表面時(shí)傾向于采取α-螺旋構(gòu)型，從而具有表面兩親性(例如由螺旋肽產(chǎn)生柱體的1/3至2/3有疏水側(cè)鏈，而剩余部分有親水側(cè)鏈)。gigkflhsagkfgkafvgeimks-co2h (1)ALffKTMLKKLGTMALHAGKAALGAAADTISQGTQ-CO2H (2)
KffKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2 (3)rggrlcycrrrfcvcvgr-nh2 (4)中性ph時(shí)，這些親水側(cè)鏈主要帶正電荷。大多數(shù)抗菌肽中疏水氨基酸組成殘基總數(shù)的40-60%。這些兩親肽的選擇性(例如細(xì)菌vs.人紅血球)取決于綜合疏水性。這些化合物的生物學(xué)活性取決于帶電(c)與疏水(h)殘基的比率。當(dāng)比率在1 l(c h)至 1 2(c h)之間變化時(shí)，疏水殘基越多的肽對(duì)紅細(xì)胞膜的傾向越高。生理化學(xué)性質(zhì)比特定氨基酸或側(cè)鏈三級(jí)結(jié)構(gòu)的存在更起作用。已經(jīng)從哺乳動(dòng)物中分離出相關(guān)的肽，這些抗微生物肽被提議作為先天免疫應(yīng)答的重要組成(Germar0，R.等人Bi0p0ylmerS(肽科學(xué))2000， 55,31)。近來(lái)，已觀察到一種由β-氨基酸組成的肽(β-肽)。這些非天然模擬多肽也能采取穩(wěn)定的α-螺旋和β-折疊結(jié)構(gòu)，雖然這些結(jié)構(gòu)的精確幾何構(gòu)型與那些由α-氨基酸低聚物產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的幾何構(gòu)型不同。然而，疏水和親水殘基的適當(dāng)定位產(chǎn)生了具有相似抗微生物性質(zhì)的兩親構(gòu)象。這進(jìn)一步證明了與氨基酸精確序列相比，疏水和親水基的周期性重復(fù)在產(chǎn)生表面兩親抗微生物化合物中的重要性(D. Seebach和J. L. Matthews, Chem Commun. 1997 2105 ；Hamurο, Y. , Schneider, J. P. , DeGrado, W. F. , J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,12200-12201 ；D. H. Appella 等，J. Am. Chem. Soc.，1999 121,2309)。二級(jí)結(jié)構(gòu)而不是螺旋結(jié)構(gòu)也可產(chǎn)生兩親化合物。protegrinS(4)是抗微生物肽的相關(guān)系列(J. Chen 等人，Biopolymers (肽科學(xué))，20005588)。在 Cys6-Cys15 和 Cys8-Cys13 之間存在的一對(duì)二硫鍵產(chǎn)生了由鏈末端組成和由轉(zhuǎn)角連接的單節(jié)兩親反向平行β-片。 兩親β -片構(gòu)象對(duì)于抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗微生物活性是必需的。與抗微生物肽有關(guān)的數(shù)據(jù)表明，是表面兩親性和由肽主鏈形成的二級(jí)結(jié)構(gòu)單元相對(duì)面上極性(親水)和非極性(疏水)側(cè)鏈的排列，而不是氨基酸序列、任一特定二級(jí)/三級(jí)結(jié)構(gòu)、手性或受體特異性產(chǎn)生了它們的生物學(xué)活性。缺少聚酰胺鏈接的適當(dāng)取代聚合物也能采取兩親構(gòu)象。使用固相化學(xué)技術(shù)合成一類在適當(dāng)溶劑中折疊成螺旋結(jié)構(gòu)的間位取代的苯乙炔(J.C.Nelson等，Science 1997277 1793-96 ；R. B. Prince 等，Angew. Chem. Int. Ed. 200039 :228-231)。這些分子包含具有乙烯氧化物側(cè)鏈的全烴主鏈，如此當(dāng)接觸極性溶劑(乙腈)時(shí)，主鏈將折疊以減小其與極性溶劑的接觸。由于間位取代，優(yōu)選的折疊構(gòu)象為螺旋狀。該螺旋狀折疊歸因于術(shù)語(yǔ)“憎溶劑”能； 雖然在折疊狀態(tài)時(shí)，良好的n-n芳香環(huán)相互作用也可能是重要的。此外，加入較少的極性溶劑(CHCl3)可產(chǎn)生未折疊的螺旋結(jié)構(gòu)，表明該折疊是可逆的。區(qū)域規(guī)則的聚噻吩(5和6)已表明其形成在排列一側(cè)有疏水側(cè)鏈、另一側(cè)有親水側(cè)鏈的高度有序η-交迭排列的兩親構(gòu)型。這些聚合物形式的薄膜在構(gòu)建納米集成電路時(shí)是有用的(Bjernho Im等，J.Am· Chem. Soc.，1998 120，7643)。這些物質(zhì)將具有如上定義
的表面兩親性；然而，沒(méi)有報(bào)道這些化合物的生物學(xué)性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.下式的聚合物或低聚物，
2.下式的聚合物或低聚物，
全文摘要
本申請(qǐng)公開了表面兩親聚亞苯基和雜亞芳基聚合物以及由此制得的具有殺生物表面的物品。該聚合物可通過(guò)與表面接觸或者以接近所述殺微生物表面的區(qū)域的方式抑制微生物生長(zhǎng)。還公開了將表面兩親聚合物連附在固體支撐物上的方法。公開了作為接觸消毒劑的用途。
文檔編號(hào)A61L15/44GK102295744SQ20111018032
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2002年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月8日
發(fā)明者G·N·圖, M·L·克萊因, W·F·德格拉多 申請(qǐng)人:賓夕法尼亞州大學(xué)理事會(huì)