專利名稱：一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及ー種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時還未被掲示其神秘面紗，但中藥方劑中ー些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用単體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥増加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造成我國醫(yī)藥エ業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于ー兩個跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)ー個國家的醫(yī)藥エ業(yè)的經(jīng)濟與技術(shù)實力。我國ロ服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣ロ服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的エ作。當(dāng)歸補血湯出自《內(nèi)外傷辯惑論》，是一首金元時代李東垣所創(chuàng)造的益氣補血方齊U，方由由黃芪和當(dāng)歸兩味藥以5 1比分組成的，具有益氣生血功效，多用于治勞倦內(nèi)傷，氣血虛，陽浮于外之虛熱證。主治血虛陽浮發(fā)熱證。肌熱面赤,煩渴欲飲,脈洪大而虛,重按無力。亦治婦人經(jīng)期、產(chǎn)后血虛發(fā)熱頭痛；或瘡瘍潰后，久不愈合者?，F(xiàn)代廣為應(yīng)用。近年來對當(dāng)歸補血湯配伍比例及其有效成分等方面的研究非常重視，許多學(xué)者正致カ于探索不同配比與其物質(zhì)基礎(chǔ)及效用之間的內(nèi)在聯(lián)系方面的實驗研究。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的滲入，發(fā)現(xiàn)其具有促進造血、調(diào)節(jié)免疫功能、保護心腦血管等作用，為當(dāng)歸補血湯用于多種原因所致之貧血等血液系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)及其腫瘤等疾病提供了科學(xué)的實驗依據(jù)。方論該方證為勞倦內(nèi)傷，血虛氣弱，陽氣浮越所致。血虛氣弱，陰不維陽，故肌熱面赤、煩渴引飲，此種煩渴，常時煩時止，渴喜熱飲；脈洪大而虛、重按無力，是血虛氣弱，陽氣浮越之象，是血虛發(fā)熱的辨證關(guān)鍵。治宜補氣生血，使氣旺血生，虛熱自止。方中重用黃芪，其用量五倍于當(dāng)歸，其義有ニ本方證為陰血虧虛，以致陽氣欲浮越散亡，此時，恐ー時滋陰補血固里不及，陽氣外亡，故重用黃芪補氣而專固肌表，即“有形之血不能速生，無形之氣所當(dāng)急固”之理，此其一；有形之血生于無形之氣，故用黃芪大補脾肺之氣，以資化源，使氣旺血生，此其ニ。配以少量當(dāng)歸養(yǎng)血和營，則浮陽秘斂，陽生陰長，氣旺血生，而虛熱自退。至于婦人經(jīng)期、產(chǎn)后血虛發(fā)熱頭痛，取其益氣養(yǎng)血而退熱。瘡瘍潰后，久不愈合，用本方補氣養(yǎng)血，扶正托毒，有利于生肌收ロ。各家論述《內(nèi)外傷辨惑論》說“血虛發(fā)熱，證象白虎。”故本方應(yīng)與白虎湯加以區(qū)別。白虎湯證是因于外感，熱盛于內(nèi)，病情屬實；當(dāng)歸補血湯證由于內(nèi)傷，為血虛氣弱，病情屬虛。因此，白虎湯證大渴而喜冷飲，身大熱而大汗出，脈洪大而有力；當(dāng)歸補血湯證ロ渴則喜溫飲，身雖熱而無汗，脈大而虛，重按無力。所以《內(nèi)外傷辨惑論》強調(diào)“惟脈不長實，有辨耳，誤服白虎湯必死?！眳抢ァ夺t(yī)方考》卷3:“血實則身涼，血虛則身熱?；蛞责嚴谝郏撈潢幯?，則陽獨治，故令肌熱、目赤、面紅、煩渴引飲。此證純象傷寒白虎湯之證，但脈大而虛，非大而長，為可辨爾。《內(nèi)經(jīng)》所謂脈虛血虛是也。當(dāng)歸味厚，為陰中之陰，故能養(yǎng)血；而黃芪則味甘補氣者也，今黃芪多于當(dāng)歸數(shù)倍，而曰補血湯者，有形之血不能自生，生于無形之氣故也?！秲?nèi)經(jīng)》日‘陽生陰長’，是之謂爾?！?《內(nèi)外傷辨惑論》卷中“治肌熱，燥熱，ロ渴引飲，目赤面紅，晝夜不息，其脈洪大而虛，重按全無?！秲?nèi)經(jīng)》曰脈虛血虛，又云血虛發(fā)熱證象白虎，惟脈不長實有辨耳，誤服白虎湯必死。此病得之于饑困勞役。”現(xiàn)代研究本方能增強骨髄造血功能而具有抗貧血作用。能增強心肌收縮力，降低心肌耗氧量，以防止或減輕心肌損傷。通過抑制血小板的聚集，可預(yù)防血栓的形成；通過降低血液黏度，加快血流，可改善血液對全身組織器官的供應(yīng)。又能提高機體免疫功能、升高血壓。此外，本方還具有促進核酸蛋白合成、抗應(yīng)激反應(yīng)等作用。臨床應(yīng)用I.白細胞減少癥用本方加三棱15g，甘草10g，日I劑水煎服。治療白細胞減少癥40例。該癥患者隨機分為2組，每組20例。治療組服諸藥，對照組服利血生20mg，日3次。2組均服藥14-21日。結(jié)果治療組顯效(連續(xù)3周檢查周圍血象，白細胞在4000/mm3以上，臨床癥狀消失)8例；有效(白細胞在4000/mm3以上，臨床癥狀改善)11例；無效I例；總有效率為95%。對照組顯效I例，有效10例，無效9例，總有效率為55%。治療組療效明顯優(yōu)于對照組。對照組的無效病例再用本方治療，仍能提高臨床療效。2.原發(fā)性血小板減少性紫癜用本方加血余炭30g，生甘草15g，仙鶴草15g為基本方。氣虛者選加黨參、白木、黃精；血虛者選加熟地、阿膠、枸杞子；用虛者選加生地、麥冬、五味子、山萸肉、鱉甲；腎陽虛者選加菟絲子、補骨脂、鹿角膠、巴戟天；胃熱盛者選加石膏、知母、川軍、川連；血熱盛者選加丹皮、赤芍、紫草、羚羊角；伴感染者選加銀花、連翹、蒲公英、敗醬草、大青葉等。日I劑，重癥患者，日2劑。治療原發(fā)性血小板減少性紫癜24例。結(jié)果全部病例有效)。3.痹證用本方加減當(dāng)歸25g，黃芪35g，桂枝15g，海風(fēng)藤10g，秦艽10g，制川烏6g。痛痹加細辛3g ;著痹加防己8g，薏苡仁30g ;行痹加防風(fēng)9g，羌活8g ;熱痹去川烏、海風(fēng)藤，加知母10g，石膏30g，忍冬花20g。日I劑，10日為I療程。治療痹證51例，結(jié)果治愈(關(guān)節(jié)腫痛、肢體麻木消失，運動自如)36例；好轉(zhuǎn)(關(guān)節(jié)腫痛、肢體麻木基本消失，但活動輕度受限)10例；無效5例。療效最短10日，最長45日。該方對痛痹、著痹療效尤佳，熱痹稍遜。
4.足底痛用本方加杜仲、川斷、狗脊為主方。偏肝腎陰虛者加熟地、玄參、杞子、知母等；偏脾腎陽虛者加肉桂、附子、菟絲子、補骨脂等。治療足底痛30例，結(jié)果顯效18例，好轉(zhuǎn)9例，減輕3例，全部病例有效。用藥最少者14劑，最多者60劑。5.子宮發(fā)育不良性閉經(jīng)用本方加減當(dāng)歸30g，黃芪50g，莪術(shù)15g，三棱15g，丹參15g，月月紅15g，日I劑水煎服，連服3個月為I療程，2個療程后觀察療效。治療子宮發(fā)育不良性閉經(jīng)37例，年齡21歲-34歲，平均27. 5歲；初期年齡15-22歲；經(jīng)遲31例；已婚6例，未婚31例；病程8個月至9年，5年以上者22例。結(jié)果顯效(治療期間月經(jīng)來潮，但基礎(chǔ)體溫雙相，或陰道脫落細胞僅有好轉(zhuǎn)而無周期性變化，或已妊娠)23例；有效(治療期間有月經(jīng)來潮，但基礎(chǔ)體溫単相，或陰道脫落細胞出現(xiàn)周期性變化)11例；無效(治療過程中無月經(jīng)，或陰道涂片無明顯好轉(zhuǎn))3例；總有效率為91. 88%。6.更年期綜合征用本方加夜交藤30g，桑葉12g，胡桃仁10g，三七6g為基本方。氣血雙虛型加熟地、白芍；肝腎陰虛型加枸杞、丹皮；脾腎陽虛型加附子、山藥、白木；心腎 不效型加丹參、棗仁、黃柏。治療更年期綜合征79例。結(jié)果治愈(臨床癥狀全部消失，隨訪末復(fù)發(fā))61例；未愈18例。7.子宮肌瘤應(yīng)用本方加減黃芪20_30g，當(dāng)歸6_9g，楂肉、赤白芍各10g，三棱、莪術(shù)各6g，桂枝5g，丹皮9g。若血虛者加阿膠、雞血藤；陰虛加生脈散；肝郁加ー貫煎；脾虛加四君子湯，薏苡仁、山藥；腎虛加川斷、巴戟天；出血過多者加益母草、ニ至丸、烏賊骨。治療子宮肌瘤12例，結(jié)果臨床治愈(腫瘤消散，子宮大小恢復(fù)正常，癥狀消失)6例，好轉(zhuǎn)5例，無效I例。8.老年性皮膚瘙癢用本方加減黃芪30g，當(dāng)歸10g，生熟地各30g，制首烏15g，玄參15g，麥冬10g，防風(fēng)10g，荊芥10g，蟬衣10g，川芎10g，炙甘草3g。日I劑水煎服。治療老年性皮膚瘙癢156例，男135例，女21例；年齡50-84歲；病程3個月至12年。結(jié)果服藥7-21劑，瘙癢完全消失，抓痕血痂消退，皮膚潤澤，半年未復(fù)發(fā)者為治愈，共104例，占67% ;瘙癢基本消失，皮膚尚留少量抓痕，半年瘙癢未加重者為顯效，共26例，占17% ;瘙癢減輕，皮膚有散在抓痕或干燥脫屑者為好轉(zhuǎn)，共20例，占13% ;治療前后瘙癢與皮膚改變無明顯變化者為無效，共6例，占4% ;總有效率為96%。9.牙齦出血用本方合失笑散加味。血虛加熟地12g，白芍15g ;氣陰兩虛加太子參、生地各15g，麥冬、杞子各12g;陽虛加炮姜10g，肉桂6g。日I劑水煎服。治療頑固性牙齦出血20例，結(jié)果治愈16例，好轉(zhuǎn)4例。追蹤觀察0. 5-8年均未復(fù)發(fā)?；瘜W(xué)成分和藥理研究研究人員將當(dāng)歸補血湯拆分成7個組分(包括黃芪揮發(fā)油、黃芪黃酮、黃芪皂苷、黃芪多糖、當(dāng)歸揮發(fā)油、黃酮、當(dāng)歸多糖)，分別觀察各個組分對正常及/血虛模型O小鼠脾淋巴細胞増殖及抗體生成功能的影響，結(jié)果說明當(dāng)歸補血湯的補益作用是建立在其單味藥中較強活性物質(zhì)的基礎(chǔ)上，而黃芪皂苷具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用，可認為是當(dāng)歸補血湯中主要的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。研究人員選用4種不同的提取、分離之法，對當(dāng)歸補血湯中阿魏酸的含量進行HPLC法測定比較，水煎劑中阿魏酸的含量明顯低于甲醇回流的方法，且回收率較低。當(dāng)歸補血湯合煎液(當(dāng)歸、黃芪加水共同煎煮)，阿魏酸的含量高于分煎液(即單味當(dāng)歸、黃芪精劑顆粒加沸水沖泡配備)，是因合煎過程中存在助溶現(xiàn)象提高了阿魏酸的煎出率，還是阿魏酸在制備單味中藥精制分煎的過程中受熱分解，或是其他因素導(dǎo)致此結(jié)果，需要進ー步研究。藥理作用程戰(zhàn)等通過觀察當(dāng)歸與黃芪不同配伍組成的當(dāng)歸補血湯對免疫功能低下的小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能、血清溶血素含量及紅細胞免疫調(diào)節(jié)作用的影響。結(jié)果表明當(dāng)歸補血湯能顯著提高小鼠的非特異性免疫功能。周件貴通過觀察本方劑對正常與血虛小鼠脾條件培養(yǎng)液(SCM)中克隆刺激因子(CSFs)產(chǎn)生的影響。結(jié)果表明當(dāng)歸補血湯能促進正常小鼠LCM (血虛小鼠肺條件培養(yǎng)液)中CSFs的產(chǎn)生，而對血虛小鼠LCM中CSFs的產(chǎn)生無明顯影響。本方劑無論CPM或增殖指數(shù)(GI)均顯著高于對照組(P < O. 01)，可知當(dāng)歸補血湯有顯著促進血虛小鼠脾淋巴細胞產(chǎn)生IL2的作用進而改善小鼠免疫功能低下狀態(tài)。芪歸配伍具有免疫增強作用，可以認為其升高的cAMP濃度在適量濃度范圍內(nèi)。孔祥英在當(dāng)歸與黃芪配伍的免疫實驗結(jié)果說明當(dāng)歸補血湯對免疫細胞的功能有明顯增強作用。王娟娟等觀察當(dāng)歸補血湯及其單味對60Co —次性照射后小鼠全身免疫功能的影響，結(jié) 果表明60Co—次性照射150rad(拉德)后，小鼠脾臟淋巴細胞受損，致使刺激后抗體形成細胞釋放溶血素量亦明顯減少，對小鼠外周血ANAE+細胞有明顯抑制作用，60Co —次性照射400rad后，小鼠腳墊DTH受到明顯抑制作用，而當(dāng)歸補血湯及其當(dāng)歸單味能減輕這些作用，尤以當(dāng)歸補血湯效果最佳(P <0.001)。王曉波通過建立免疫功能低下的動物模型，尾靜脈注入白色念珠菌使小鼠發(fā)生白色念珠菌深部感染，監(jiān)測當(dāng)歸補血湯加味對正常及免疫功能低下小鼠腹腔巨噬細胞吞噬白色念珠菌功能的影響。研究結(jié)果表明當(dāng)歸補血湯加味能提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬白色念珠菌的吞噬率(PP)和吞噬指數(shù)(PI)，有延長發(fā)生深部感染白色念珠菌后的小鼠存活時間的作用，并可增強小鼠的免疫功能，對小鼠具有全身保護作用。王曉波等通過檢測當(dāng)歸補血湯加味對小鼠脾臟巨噬細胞吞噬白色念珠菌的PP和PI的影響，觀察其對深部感染白色念珠菌小鼠存活率的影響。結(jié)果表明本方能提高小鼠脾臟巨噬細胞吞噬白色念珠菌的吞噬率和吞噬指數(shù)，可提高深部感染白色念珠菌小鼠的存活率。當(dāng)歸補血湯血清對人肝癌細胞SMMC7721增殖有抑制作用，灌胃后45min時抑制作用最強。結(jié)果表明當(dāng)歸補血湯經(jīng)腸道進入體內(nèi)后，具有一定的抑制肝癌細胞増殖的作用。刁鳳聲等通過當(dāng)歸補血湯對小鼠肝癌淋巴道轉(zhuǎn)移和脾細胞凋亡的實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補血湯具有抑制小鼠肝癌Hca-F25/16A3癌細胞沿淋巴道轉(zhuǎn)移的作用，井能減輕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度?？傊?dāng)歸補血湯能夠抑制脾細胞凋亡，抑制淋巴細胞凋亡，致使更多的淋巴細胞參與淋巴循環(huán)，使淋巴細胞免疫活性增強，抗體依賴性細胞毒作用得以很好地發(fā)揮，進而使癌細胞在運轉(zhuǎn)和轉(zhuǎn)移過程中被殺滅，起到了抑制癌細胞沿淋巴道轉(zhuǎn)移的作用。當(dāng)歸補血湯能刺激造血多能干細胞(CFUS)、造血主細胞増殖、分化；能増加正常小鼠的白細胞和網(wǎng)織紅細胞、血紅蛋白、白細胞和股骨有核細胞數(shù)，拮抗有害物質(zhì)對它們的損害。當(dāng)歸補血湯所含的阿魏酸能直接減少H202的含量，并與膜磷脂酰こ醇胺結(jié)合，通過直接清除自由基，抑制氧化反應(yīng)和自由基反應(yīng)，從而拮抗自由基對紅細胞的損害。桂蜀華等通過對急性失血性貧血、溶血性貧血模型小鼠給予加味當(dāng)歸補血湯進行觀察，對小鼠外周血白細胞、紅細胞、血紅蛋白、網(wǎng)織紅細胞(RC)及骨髓有核細胞(BMC)等多項指標(biāo)進行檢測，同時從多能造血干細胞(CFUS)及骨髄DNA合成代謝方面探討加味當(dāng)歸補血湯對小鼠造血功能的影響。結(jié)果表明加味當(dāng)歸補血湯具有明顯促進外周血細胞回升及骨髄造血功能的作用。當(dāng)歸補血湯能顯著増加模型小鼠的紅細胞、白細胞、骨髄有核細胞的數(shù)量，改善網(wǎng)織紅細胞在外周血中的比例及骨髄超微結(jié)構(gòu)，井能延長模型小鼠的游泳時間、升高體溫、提高血漿cAMP/cGMP比值。雷燕等通過制備雞胚絨毛尿囊膜(CAM)模型，觀察應(yīng)用黃芪與當(dāng)歸按5 I配比的含藥血清后，CAM血管生成的情況。結(jié)果顯示黃芪與當(dāng)歸按5 I配比合用后，在血管生成表現(xiàn)以及血管計數(shù)方面，均明顯優(yōu)于生理鹽水對照組及其他配比組。黃芪與當(dāng)歸按5 I配伍具有較好的促進CAM血管生成的作用。騰佳琳研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補血湯能顯著提高小鼠心肌cAMP水平(P < O. 01)，且能顯著提高cAMP/cGMP比值，其比值越高，則越偏于以cAMP調(diào)節(jié)為主。推癌細胞沿淋巴道轉(zhuǎn)移的作用，井能減輕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度?？傊?，當(dāng)歸補血湯能夠抑制脾細胞凋亡，抑制淋巴細胞凋亡，致使更多的淋巴細胞參與淋巴循環(huán)，使淋巴細胞免疫活性增強，抗體依賴性細胞毒作用得以很好地發(fā)揮，進而使癌細胞在運轉(zhuǎn)和轉(zhuǎn)移過程中被殺滅，起到了抑制癌細胞沿淋巴道轉(zhuǎn)移的作用。 當(dāng)歸補血湯能刺激造血多能干細胞(CFUS)、造血主細胞増殖、分化；能増加正常小鼠的白細胞和網(wǎng)織紅細胞、血紅蛋白、白細胞和股骨有核細胞數(shù)，拮抗有害物質(zhì)對它們的損害。當(dāng)歸補血湯所含的阿魏酸能直接減少H202的含量，并與膜磷脂酰こ醇胺結(jié)合，通過直接清除自由基，抑制氧化反應(yīng)和自由基反應(yīng)，從而拮抗自由基對紅細胞的損害。桂蜀華等通過對急性失血性貧血、溶血性貧血模型小鼠給予加味當(dāng)歸補血湯進行觀察，對小鼠外周血白細胞、紅細胞、血紅蛋白、網(wǎng)織紅細胞(RC)及骨髓有核細胞(BMC)等多項指標(biāo)進行檢測，同時從多能造血干細胞(CFUS)及骨髄DNA合成代謝方面探討加味當(dāng)歸補血湯對小鼠造血功能的影響。結(jié)果表明加味當(dāng)歸補血湯具有明顯促進外周血細胞回升及骨髄造血功能的作用。當(dāng)歸補血湯能顯著増加模型小鼠的紅細胞、白細胞、骨髄有核細胞的數(shù)量，改善網(wǎng)織紅細胞在外周血中的比例及骨髄超微結(jié)構(gòu)，井能延長模型小鼠的游泳時間、升高體溫、提高血漿cAMP/cGMP比值。雷燕等通過制備雞胚絨毛尿囊膜(CAM)模型，觀察應(yīng)用黃芪與當(dāng)歸按5 I配比的含藥血清后，CAM血管生成的情況。結(jié)果顯示黃芪與當(dāng)歸按5 I配比合用后，在血管生成表現(xiàn)以及血管計數(shù)方面，均明顯優(yōu)于生理鹽水對照組及其他配比組。黃芪與當(dāng)歸按5 I配伍具有較好的促進CAM血管生成的作用。騰佳琳研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補血湯能顯著提高小鼠心肌cAMP水平(P < O. 01)，且能顯著提高cAMP/cGMP比值，其比值越高，則越偏于以cAMP調(diào)節(jié)為主。推測可能由于心肌內(nèi)cAMP濃度增加，激活了依賴cAMP的蛋白激酶，使鈣通道激活，鈣的內(nèi)流加速，同時細胞內(nèi)cAMP増加也促進肌漿網(wǎng)釋放鈣，從而加強了心肌細胞的興奮-收縮偶聯(lián)過程，從而發(fā)揮正性肌力作用。陳家暢等進行的培養(yǎng)乳鼠心肌細胞超微結(jié)構(gòu)表明，當(dāng)歸補血湯對缺糖缺氧空白對照組細胞有明顯改善作用，其形態(tài)結(jié)構(gòu)特征接近有糖有氧對照組。表明該藥對缺糖缺氧所致培養(yǎng)乳鼠心肌細胞損傷有保護作用。張英華等指出當(dāng)歸補血湯水煎液不能刺激紅系造血祖細胞(CFUE)的増殖，而含藥血清有促進CFUE增殖的作用，隨著含藥血清量的増加，CFUE克隆增殖數(shù)增高，與正常對照血清有明顯差別。同法取拆方與合方ロ飼小鼠的含藥血清，觀察CFUE(3d)、紅細胞樣前體細胞(BFUE) (7d)克隆増殖情況。各藥促進CFUE、BFUE克隆増殖的平均數(shù)值順序是黃芪血清組>歸芪I : 5血清組>歸芪I : I血清組>當(dāng)歸血清組>空白小鼠血清組。此試驗從當(dāng)歸補血湯及其含藥血清對小鼠紅系造血祖細胞克隆的影響方面，證實了芪歸配伍為5 I時的合理性。尹艷艷等采用小鼠扭體法、小鼠熱水縮尾法、小鼠熱板法及小鼠福爾馬林實驗來研究當(dāng)歸補血湯的鎮(zhèn)痛作用。實驗結(jié)果表明該方能明顯抑制小鼠扭體反應(yīng)，抑制小鼠福爾馬林實驗II相反應(yīng)，延長小鼠熱水縮尾和熱板舔足反應(yīng)潛伏期，提示該方有一定的鎮(zhèn)痛作用。本實驗結(jié)果表明，當(dāng)歸補血湯可明顯抑制II相反應(yīng)，但對I相反應(yīng)無明顯作用，從而提示此藥對由炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、釋放而引起的繼發(fā)炎性疼痛有一定的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出當(dāng)歸補血湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技木”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“當(dāng)歸補血湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領(lǐng)先水平。通過國際ー級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng) 新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酷質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成ー種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。進ー步來看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認。注重運用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——當(dāng)歸30份、黃芪6份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等多種微量元素。上述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，并可根據(jù)需要將ー種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進ー步地，上述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性剤、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維 素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固態(tài)聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酷)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酷，含有單、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酷)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一歩地，上述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其ー種或多種進行混
ロ ο再進ー步地，上述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散剤、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至ι- ο微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟ニ 取60%的當(dāng)歸微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60 %的黃芪微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報
告單。 上述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進ー步地，上述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技木。更進一歩地，上述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進ー步地，上述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出當(dāng)歸補血湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技木”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“當(dāng)歸補血湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳剤、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成ー種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪柺?00921c0704948。進ー步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、単體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑 分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物単體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸30份、黃芪6份。進ー步來看，本發(fā)明的當(dāng)歸補血湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強當(dāng)歸補血湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強當(dāng)歸補血湯的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強當(dāng)歸補血湯中藥復(fù)方獨特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時不可預(yù)知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的當(dāng)歸微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的黃芪微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原 料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸30份、黃芪6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐剤，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封ロ、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例ニ 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸30份、黃芪6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐剤，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封ロ、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告単。K實施例三3
按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸30份、黃芪6份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚こ烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封ロ、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)ー瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小吋，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出當(dāng)歸補血湯中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物単體、有效成分或有效部位群的藥代動力學(xué)參數(shù)。這從藥代動力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方 配伍的科學(xué)內(nèi)涵。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，也是本發(fā)明的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中単體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本發(fā)明通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進ー步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)等。相比傳統(tǒng)中藥和藥物単體或西藥，本發(fā)明的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為當(dāng)歸補血湯現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——當(dāng)歸30份、黃芪6份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、月旨質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，并可根據(jù)需要將ー種或多種進行混合。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的ー種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在干本新劑型選用的藥物載體材料、活性剤、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清 蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固態(tài)聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有單、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3任意一項所述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其ー種或多種進行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4任意一項所述的一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散剤、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸剤、氣霧劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 步驟ー取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟ニ 取60%的當(dāng)歸微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60 %的黃芪微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。
步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40 %的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的ー種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的ー種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技木。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的ー種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的ー種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種當(dāng)歸補血湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為當(dāng)歸30份、黃芪6份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K35/36GK102846706SQ201110180618
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒