專利名稱：一種獸用復方伊維菌素脂質體藥物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種復方伊維菌素藥物及其制備方法，特別是一種采用包封技術研制而成的獸用復方伊維菌素脂質體藥物及其制備方法，屬于獸用藥物技術領域。
背景技術：
伊維菌素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是阿維菌素B1的衍生物，為兩種組分Bla和Blb在 C22和C23之間的雙鍵飽和后的混合物。伊維菌素對體內(nèi)外寄生蟲特別是節(jié)肢動物和體內(nèi)線蟲具有良好驅殺作用。其驅蟲作用機理在于促進突觸前神經(jīng)元釋放Y-氨基古酸(GABA)，從而打開GABA介導的氯離子通道，伊維菌素對無脊椎動物神經(jīng)和肌肉細胞位于GABA介導位點附近的谷氨酸介導的恨離子通道也具有選擇性和高親和力。主要用于馬、牛、羊、豬的胃腸道線蟲、肺線蟲和寄生節(jié)肢昆蟲，犬的腸道線蟲、耳螨、疥螨、心絲蟲和微生蚴，以入家禽胃腸線蟲和體外寄生蟲。馬內(nèi)服伊維菌素對大型圓形線蟲(普通圓形線蟲、馬圓形線蟲、無齒圓形線蟲)、蛔蟲(馬副蛔蟲)、蟯蟲(馬類尾線蟲)、胃蟲(大口德拉西線蟲、柔線屬線蟲)、小腸線蟲(艾氏毛圓形蟲、韋氏類圓形蟲)、肺線蟲安氏網(wǎng)尾線蟲(等的成蟲及第四期幼蟲均有高效(95% -100% )，對移行或胃駐留期的馬胃蠅蛆、引起皮膚操作的盤尾絲蟲微絲蚴以及胃線蟲第三期幼蟲，也很有效。給牛、羊內(nèi)服或皮下注射伊維菌素，對血矛線蟲、奧斯特線蟲、古柏線蟲、毛圓線蟲(包括艾氏毛圓線蟲)、圓形線蟲、仰口線蟲、細頸線蟲、毛首線蟲、食道口線蟲、網(wǎng)尾線蟲以及綿羊夏伯特線蟲成蟲及第四期幼蟲驅除率97%-100%;肌內(nèi)注射伊維菌素，對豬蛔蟲、紅色豬圓線蟲、蘭氏類圓線蟲、豬毛首線蟲、食道口線蟲、后圓線蟲、有齒冠尾線蟲成蟲及未成熟蟲體驅除率達94%-100%，對腸道內(nèi)旋毛蟲、也極有效， 對豬血虱和豬疥螨也有良好控制作用；犬、貓的某些體外寄生蟲如耳螨、疥螨等的感染也有效；對家禽線蟲和雞蛔蟲和封閉毛細線蟲以及寄生在家禽節(jié)肢動物如膝螨等均有高效。目前，臨床使用中，伊維菌素對體內(nèi)外寄生蟲特別是節(jié)肢動物和體內(nèi)線蟲具有良好驅殺作用，并廣泛應用于馬、牛、羊、豬的胃腸道線蟲、肺線蟲和寄生節(jié)肢昆蟲，犬的腸道線蟲、耳螨、疥螨、心絲蟲和微絲螨，以及家禽胃腸線蟲和體外寄生蟲。伊維菌素除了具有驅蟲活性外，還能明顯提高免疫反應，它可恢復外周T淋巴細胞的細胞介導免疫功能，興奮單核細胞的吞噬作用，對免疫功能受損的動物作用更明顯。在獸醫(yī)臨床上用作牛、羊、豬、犬、 貓、禽的胃腸道線蟲、肺線蟲、犬心絲蟲、豬腎蟲感染的治療，其次也用于免疫功能低下動物的輔助治療和提高疫苗的免疫效果；內(nèi)服可從胃腸道吸收，皮膚給藥也右從皮膚吸收，但生物利用度不穩(wěn)定，左旋咪唑吸收后可全身分布，豬的表觀分布容積為2. 5L/kg。大部分在肝和腎中被代謝，代謝物主要在尿中排泄，不到6%以原形排泄，少量在糞便中排泄。血漿半衰期分別為牛4-6小時，羊3-4小時，犬1. 8-4小時，豬3. 5-6. 8小時。鹽酸左旋咪唑是一種廣譜抗線蟲藥，對馬、牛、綿羊、豬、犬、雞的大多數(shù)線蟲具有活性。其驅蟲作用機理是興奮敏感蠕蟲的副交感和交感神經(jīng)節(jié)，總的表現(xiàn)為煙堿樣作用；高濃度時，左旋咪唑通過阻斷延胡索酸還原和琥珀酸氧化作用，干擾線蟲的糖代謝，最終對里蠕蟲起麻痹作用，使活蟲體排出；
脂質體是將藥物包封于磷脂質雙分子，通過滲透或被巨噬細胞吞噬后，載體被酶類分解而釋放藥物，從而發(fā)揮作用。其最大特點是在血液中穩(wěn)定，可與細胞相互作用而將藥物輸入到細胞內(nèi)，增加包封藥物透過細胞膜的能力。同時，脂質體靶向性強，大量的技術研究和臨床應用表明，脂質體可以將攜帶的藥物運載到指定的病性區(qū)/靶區(qū)。并可以達到緩慢釋藥及延長藥物半衰期的作用。而脂質體主要集中在肝脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞較豐富的器官中，而在心腎及其它正常器官中則會有較小含量，使其免受毒性較大藥物的損害；實驗證明，脂質體可以顯著地降低藥物毒性。將伊維菌素與鹽酸左旋咪唑復方后做成脂質體并應用于畜禽疾病治療，還未見報道。主要是因為伊維菌素與鹽酸左旋咪唑作用機理不同，本領域技術人員無法預料到二者復配后的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種復方伊維菌素脂質體藥物及其制備方法。一種獸用復方伊維菌素脂質體藥物，其原料組分如下，均為重量份數(shù)伊維菌素0. 5 1. 5份，鹽酸左旋咪唑1 10份，卵磷脂5 15份，膽固醇1 10份，有機溶劑10 30份，丙二醇1 10份，月桂氮卓酮0. 1 1. 0份，注射用水20 80份。優(yōu)選的，原料組分如下，均為重量份數(shù) 伊維菌素1份，鹽酸左旋咪唑5份，卵磷脂5份，膽固醇1份，有機溶劑20份，丙二醇10份，月桂氮卓酮0. 1份，注射用水58份。所述的有機溶劑選自甘油甲縮醛、乙酸乙酯或乙醇中的一種、兩種或兩種以上以任意比混合的混合物。上述獸用復方伊維菌素脂質體藥物的制備方法，步驟如下(1)將卵磷脂、膽固醇溶解于有機溶劑中，加入伊維菌素，得到混懸液；(2)將步驟(1)制得的混懸液，在35 50°C，壓力0. 02 0. O6Mpa,轉速彡70r/ min條件下減壓蒸發(fā)10 20min，當容器壁形成一層脂質體薄膜，停止蒸發(fā)，通氮氣10 20min ；(3)將步驟(2)制得的脂質體薄膜用磷酸緩沖液在轉速彡90r/min、35 50°C條件下攪拌Ih進行洗膜，然后靜置lh，制得多室脂質體混懸液；(4)將鹽酸左旋咪唑溶解于注射用水中，然后加入到步驟(3)制得的多室脂質體混懸液中，再加入經(jīng)丙二醇溶解的月桂氮卓酮，轉速> 70r/min，攪拌30min，研磨獲得小單室脂質體，即得復方伊維菌素脂質體。所述步驟(3)中的磷酸緩沖液為濃度0. 01mol/L, pH = 7的NaH2PO4和Na2HPO4緩沖液。所述步驟(4)中將鹽酸左旋咪唑溶解于注射用水中的過程中同時加入注射用水重量0. 04%的抗氧化劑EDTA。上述獸用復方伊維菌素脂質體藥物在防治畜禽體內(nèi)外寄生蟲中的應用。有益效果1、本發(fā)明所述獸用復方伊維菌素脂質體藥物具有靶向性、長效性、降低毒性和提高被包封藥物的穩(wěn)定性、對提高畜禽成活率極具潛力。2、本發(fā)明創(chuàng)新性的將伊維菌素與鹽酸左旋咪唑復方，既提高了藥物療效又降低了藥物毒性。3、本發(fā)明將復方伊維菌素包封于脂質體內(nèi)，填補了獸藥領域伊維菌素脂質體的空白，作為靶向給藥載體，脂質體是獸醫(yī)臨床上最先進的藥物傳輸技術，市場前景十分廣闊。
具體實施例方式實施例1一種獸用復方伊維菌素脂質體藥物，其原料組分如下伊維菌素1份，鹽酸左旋咪唑5份，卵磷脂5份，膽固醇1份，乙酸乙酯20份，丙二醇10份，月桂氮卓酮0. 1份，注射用水58份。上述獸用復方伊維菌素脂質體藥物的制備方法，步驟如下(1)將卵磷脂、膽固醇溶解于有機溶劑中，加入伊維菌素，得到混懸液；(2)將步驟(1)制得的混懸液，在35 50°C，壓力0. 02 0. O6Mpa,轉速彡70r/ min條件下減壓蒸發(fā)10-20min，容器壁有一層膜形成，停止蒸發(fā)，通氮氣10 20min。(3)將步驟(2)制得的脂質體薄膜用磷酸緩沖液在轉速彡90r/min,35 50°C條件下攪拌Ih進行洗膜，然后靜置lh，制得多室脂質體混懸液；(4)將0. 02份抗氧化劑EDTA和鹽酸左旋咪唑溶解于注射用水中，然后加入到步驟(3)制得的多室脂質體混懸液中，再加入經(jīng)丙二醇溶解的月桂氮卓酮，轉速彡70r/min, 攪拌30min，研磨獲得小單室脂質體，即得獸用復方伊維菌素脂質體。所述步驟(3)中的磷酸緩沖液為濃度0. 01mol/L, pH = 7的NaH2PO4和Na2HPO4緩沖液。實驗例鄒平縣長山鎮(zhèn)李某飼養(yǎng)綿羊116頭，突然發(fā)病，表現(xiàn)為消化失調(diào)、食欲不振和腹瀉，早期出現(xiàn)咳嗽，口腔內(nèi)有特殊的臭味，排多量黏液或血便，患畜虛弱消瘦，精神遲頓，后肢無力，站立不穩(wěn)，經(jīng)病理剖檢，發(fā)現(xiàn)死亡牛的小腸內(nèi)有蟲體，在血管、肺臟內(nèi)有移行期幼蟲，綜合診斷為牛消化道線蟲病。用本發(fā)明脂質體治療，注射液規(guī)格IOml/支，用量0. Iml/ kg,注射一次后，癥狀明顯減輕，繼續(xù)治療，三天后，基本康復，治愈率達96. 55%。結果見表
Io安全性試驗結果注射后病豬無異常死亡。觀察30天，給藥后的患畜長勢良好，無任何疾病發(fā)生，對照組死亡2只。安全試驗證明，本發(fā)明未顯出毒副作用。表 權利要求
1.一種獸用復方伊維菌素脂質體藥物，其原料組分如下，均為重量份數(shù)伊維菌素0. 5 1. 5份，鹽酸左旋咪唑1 10份，卵磷脂5 15份，膽固醇1 10份， 有機溶劑10 30份，丙二醇1 10份，月桂氮卓酮0. 1 1. 0份，注射用水20 80份。
2.如權利要求1所述的脂質體藥物，其特征在于，原料組分如下，均為重量份數(shù)伊維菌素1份，鹽酸左旋咪唑5份，卵磷脂5份，膽固醇1份，有機溶劑10份，丙二醇10 份，月桂氮卓酮0. 1份，注射用水45份。
3.如權利要求1或2所述的脂質體藥物，其特征在于，所述有機溶劑選自甘油甲縮醛、 乙酸乙酯或乙醇中的一種、兩種或兩種以上以任意比混合的混合物。
4.如權利要求1或2所述獸用復方伊維菌素脂質體藥物的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)將卵磷脂、膽固醇溶解于有機溶劑中，加入伊維菌素，得到混懸液；(2)將步驟(1)制得的混懸液，在35 50°C，壓力0.02 0. 06Mpa,轉速彡70r/min條件下減壓蒸發(fā)10 20min，當容器壁形成一層脂質體薄膜，停止蒸發(fā)，通氮氣10 20min ；(3)將步驟(2)制得的脂質體薄膜用磷酸緩沖液在轉速彡90r/min、35 50°C條件下攪拌Ih進行洗膜，然后靜置lh，制得多室脂質體混懸液；(4)將鹽酸左旋咪唑溶解于注射用水中，然后加入到步驟(3)制得的多室脂質體混懸液中，再加入經(jīng)丙二醇溶解的月桂氮卓酮，轉速> 70r/min，攪拌30min，研磨獲得小單室脂質體，即得復方伊維菌素脂質體。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的磷酸緩沖液為濃度 0. 01mol/L, pH = 7 的 NaH2PO4 和 Na2HPO4 緩沖液。
6.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中將鹽酸左旋咪唑溶解于注射用水中的過程中同時加入注射用水重量0. 04%的抗氧化劑EDTA。
7.權利要求1所述獸用復方伊維菌素脂質體藥物在防治畜禽體內(nèi)外寄生蟲中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方伊維菌素藥物及其制備方法，特別是一種采用包封技術研制而成的獸用復方伊維菌素脂質體藥物及其制備方法，屬于獸用藥物技術領域。一種獸用復方伊維菌素脂質體藥物，其原料組分如下，均為重量份數(shù)伊維菌素0.5～1.5份，鹽酸左旋咪唑1～10份，卵磷脂5～20份，膽固醇1～10份，有機溶劑10～40份，丙二醇10～20份，月桂氮卓酮0.1～1.0份，注射用水30～60份。本發(fā)明所述獸用復方伊維菌素脂質體藥物具有靶向性、長效性、降低毒性和提高被包封藥物的穩(wěn)定性、對提高畜禽成活率極具潛力；同時，本發(fā)明創(chuàng)新性的將伊維菌素與鹽酸左旋咪唑復方，既提高了藥物療效又降低了藥物毒性。
文檔編號A61P33/14GK102283856SQ201110181478
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權日2011年6月30日
發(fā)明者李世江, 陳建波, 陳抗 申請人:山東恩康藥業(yè)有限公司