專利名稱：一種多組分藥物復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域， 更具體地說是涉及一種給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，伴隨著藥物治療的快速發(fā)展，藥物組合使用逐漸成為人們非常關(guān)注的問題，尤其對于中藥制劑來說，多組分是其基本特征，各成分可按比例協(xié)同產(chǎn)生生物學效應(yīng)。通過利用新技術(shù)和新方法調(diào)控藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化，以獲得最好的治療效果，這就是給藥系統(tǒng)(drug delivery system,DDS)。利用給藥系統(tǒng)的作用，可改善藥物的吸收、降低藥物毒副作用、提高藥物在病變組織的分布量，實現(xiàn)減毒增效目的。藥劑學通常將納米粒的尺寸定位Inm-IOOOnm,分為兩大類納米藥物和納米載體。納米藥物是指直接將原料藥通過微粉化等技術(shù)加工成納米粒。納米載體是藥物包裹、溶解、分散的各種納米粒子。本發(fā)明所述復(fù)合微粒由兩種具有不同成型機理、結(jié)構(gòu)特征和/或藥動學特征的微粒相互復(fù)合而成，因此復(fù)合微粒的粒徑有所增長，最大粒徑范圍為5nm-2000nmo應(yīng)用納米微粒作為載體，在化學合成藥制劑領(lǐng)域研究及應(yīng)用較為深入，如固體分散技術(shù)、乳化技術(shù)、包合技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)、聚合體納米制備技術(shù)等。納米微粒載體可大致分為兩類，以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的脂質(zhì)體以及以聚合物為基礎(chǔ)的納米粒。脂質(zhì)體生物相容性良好、靶向性高、藥動學行為可控，并可通過表面修飾改善體內(nèi)行為，然而脂質(zhì)體載藥量低，磷脂材料容易氧化變質(zhì)，貯存及運輸過程中易產(chǎn)生藥物泄露，穩(wěn)定性較差。納米粒以具有良好生物相容性和生物可降解性的脂肪族聚酯型材料構(gòu)成，如聚乳酸(PLA)、聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)，以及它們與親水類物質(zhì)殼聚糖或親水鏈段聚乙二醇(PEG)及其衍生物的雙嵌段、多嵌段共聚物。近來用兩親性聚合物(如mPEG-PLGA、PLGA-Lethcin-PEG等)自組裝形成“核-殼”結(jié)構(gòu)的納米膠束，其親水端向外親脂端向內(nèi)，核內(nèi)可裝載各種藥物、DNA、蛋白等。納米粒作為一種極具潛力的新興給藥技術(shù)，已應(yīng)用于多肽蛋白類、抗原類及其它不良反應(yīng)較大的藥物，具有如下優(yōu)點①體積超微小，能夠穿過組織間隙可以有效地保護藥物，避免降解和泄露，提高藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性可以控制藥物的釋放，延長體內(nèi)半衰期易實現(xiàn)靶向和定位。尤其是納米?？诜罂山?jīng)普通腸細胞旁路以及Payer氏結(jié)的M細胞轉(zhuǎn)運而穿過胃腸道，選擇性地靶向于集合淋巴結(jié)組織，進入全身循環(huán)，采用親水性材料對納米粒進行表面修飾，可提高其表面親水性、增大空間位阻，延長納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時間，提聞生物利用度。對于多成分組合用藥，尤其中藥制劑，由于其成分復(fù)雜，各活性成分物理化學性質(zhì)不一，如PH值、油水分配系數(shù)、分子量、光照穩(wěn)定性、溫度穩(wěn)定性等，因此在制備微粒載體時，各活性成分的包封率無法趨于一致，然而最優(yōu)生物學效應(yīng)的產(chǎn)生依賴于各活性成分按一定配比協(xié)同作用，這在某種程度上限制了藥物組合藥理作用的發(fā)揮
發(fā)明內(nèi)容
綜上所述，為了有效解決上述問題，使各活性成分的包封率達到同步提高，提高藥物的生物利用度，降低藥物毒性，綜合脂質(zhì)體、納米粒、膠束、微囊、乳劑等任意兩種藥物載體的優(yōu)勢，本發(fā)明旨在采用不同成型機理、結(jié)構(gòu)特征和/或藥動學特征的微粒相互復(fù)合，提供一種給藥系統(tǒng)，此外，本發(fā)明還提供該給藥系統(tǒng)的制備方法。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。本發(fā)明第一方面是提供一種給藥系統(tǒng)，其中殼微粒對核微粒制備過程中未包封率的游離成分，進行再次包封，可實現(xiàn)理化性質(zhì)不同的各組成成分包封率趨于一致的目的。該給藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特征為一個殼微粒內(nèi)可以包裹至少一個核微粒；或數(shù)個殼微粒包覆至少一個核微粒；或殼微粒對已經(jīng)被包覆/包裹的核微粒進行再次包裹/包覆，其結(jié)構(gòu)如下圖I所
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定義
“復(fù)合微?！?根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“復(fù)合微?！笔侵杆巹W領(lǐng)域可接受的微粒載體被包裹和/或包覆于另一種載體內(nèi)形成的微粒，也可以說是粒徑較大的微粒包裹和/或包覆粒徑較小的微粒，該復(fù)合微粒的結(jié)構(gòu)特征是由兩種具有不同成型機理、結(jié)構(gòu)特征和/或藥動學特征的微粒相互復(fù)合而成。兩種微粒的區(qū)別在于具體方位不同。復(fù)合微粒可包含至少兩種活性成分。 “核微粒”:根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“核微粒”是指位于藥劑學領(lǐng)域可接受的微粒載體內(nèi)部的一種微粒載體，也可以說是粒徑較小的微粒?！皻の⒘！?根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“殼微粒”是指位于藥劑學領(lǐng)域可接受的微粒載體外部的一種微粒載體，也可以說是粒徑較大的微粒?！鞍?至少一個核微粒內(nèi)含于一個殼微粒內(nèi)?！鞍病?數(shù)個殼微粒通過物理或化學鍵合，均勻分布于至少一個核微粒的周圍。本發(fā)明人通過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)有技術(shù)的納米載體制備基礎(chǔ)上，將得到的納米載體(核微粒)進行再一次的包裹和/或包覆，形成適用于多組分藥物組合的新型給藥系統(tǒng)。對核微粒的兩次包封可起到兩種作用，一是針對理化性質(zhì)有較大差異的藥物組合，可通過對核微粒中未包封的游離藥物進行二次包封，提高藥物包封率，達到使組合中各藥物成分的包封率趨于一致的目的；二是兩種不同成型機理、結(jié)構(gòu)特征和/或藥動學特征的微粒載體的存在，使所包封的各個不同成分可獲得統(tǒng)一包封率，可實現(xiàn)對不同成分釋放速率和程度同步性的控制。核微粒的最大粒徑范圍為Inm-lOOOnm，并被包裹和/或包覆在殼微粒中。核微粒由聚合物(如PLGA、聚酯、聚酰胺、聚脲等)、脂類、蛋白質(zhì)、多糖的任何材料和本領(lǐng)域已知的方法制備。藥物可以通過包裹在微粒中或吸附在微粒表面進行載藥。為形成復(fù)合微粒給藥體系，核微粒可通過被殼微粒的特定聚合物、脂類等材料形成的囊泡包裹和/或包覆而形成。殼微粒由聚合物(如PLGA、聚酯、聚酰胺、聚脲等)、脂類、蛋白質(zhì)、多糖的任何材料和本領(lǐng)域已知的方法制備。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)中所述的脂類包括天然、半合成、全合成磷脂及其衍生物。優(yōu)選的方案是所述磷脂選自但并不限于下述的大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、卵磷脂酰甘油、多烯磷脂酰膽堿、磷脂酸、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酸絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、全合成磷脂，如C3-C30的各種合成磷脂，如二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二月桂酰磷脂酰膽堿(DLPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(鈉鹽DSPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(鈉鹽DPPG)、L-a-二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(鈉鹽DMPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、雙二硬脂酰磷脂酰甘油(鈉鹽)、雙二棕櫚酰磷脂酰甘油(鈉鹽)、雙二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(鈉鹽)，雙二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、二肉豆蘧酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰油酰磷脂酰膽堿、硬脂?；ㄉ南Ａ字Ｄ憠A、1，2- 二己酰卵磷脂、1，2- 二月桂酰卵磷脂、1，2- 二月桂酰磷脂酰乙醇胺、1，2-十四?；蚜字?、1，2-十四酰基磷脂酰乙醇胺、1，2-十四烷基卵磷脂等。由于磷脂在水中或者油相中分散能力以及溶解藥物的能力有限，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以加入適宜的油脂類物質(zhì)或者其它脂類物質(zhì)，如中鏈甘油三酯(MCT)、生育酚、油酸、大豆油、橄欖油、辛酸及其酯類、葵酸及其酯類、棕櫚酸及其酯類、亞油酸及其酯類、亞麻油酸及其酯類、植物揮發(fā)油中的至少一種。 本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以加入膽固醇及其衍生物、脫氧膽酸鈉、谷留醇等其它脂質(zhì)。制備磷脂相時，膽固醇、脫氧膽酸鈉、谷留醇作為脂質(zhì)體或乳劑的附加劑，協(xié)助磷脂負載親脂性物質(zhì)。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以加入靶向劑，包括配體、抗體。其中所述配體選自半乳糖衍生物、轉(zhuǎn)鐵蛋白衍生物、葉酸及其衍生物、氨基葡萄糖衍生物、各種RGD及其衍生物等；所述抗體選自各種人源、鼠源、重組人源、鼠源的抗體，實現(xiàn)主動靶向給藥的目的。為增加藥物，尤其是中藥成分的穩(wěn)定性，保證制劑在合理的pH范圍內(nèi)，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以加入PH調(diào)節(jié)劑，如有機酸、有機堿或無機酸、無機堿，如檸檬酸、富馬酸、酒石酸、葡萄糖酸、山梨酸、琥珀酸、馬來酸、抗壞血酸、草酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、磷酸鹽等中的一種或幾種。本發(fā)明的第二方面是提供上述給藥系統(tǒng)的制備方法，包括以下幾個步驟
(1)核微粒的制備及均質(zhì)化處理；
(2)以核微粒為待包裹和/或包覆水相，殼微粒載體材料為油相；
(3)殼微粒的制備及均質(zhì)化處理。本發(fā)明的第三方面是可以設(shè)計的藥物包括至少兩種藥理活性物質(zhì)，包括化學藥物組合、中藥有效部位或成分組合或化學藥物與中藥成分組合。所述的藥理活性物質(zhì)包括藥物(狹義上的)、診斷試劑及營養(yǎng)物質(zhì)，其中藥物選自抗惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、肺結(jié)核、病毒感染性疾病藥物等。本發(fā)明的第四方面是提供具有本發(fā)明復(fù)合微粒的藥物組合物。該組合物還可以含有其它藥物可接受的輔料，可采取注射劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、噴霧劑、軟膏等形式，實現(xiàn)注射(包括靜脈、動脈、關(guān)節(jié)腔、皮下、皮內(nèi)、肌肉注射等)、口服(包括舌下、口腔黏膜等)、腔道(包括眼睛、鼻腔、氣管、耳道、肺部、直腸、陰道、尿道等)、皮膚等途徑給藥。具體實施例下面結(jié)合實施例更具體地說明本發(fā)明。應(yīng)當理解，下面的實施例用于說明本發(fā)明內(nèi)容而非限定本發(fā)明內(nèi)容，任何形式上的變化和/或變動都將落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。以三七總阜苷為模型藥物。三七總阜苷(Panax notoginseng saponins, PNS)中主要含三七皂苷R1、人參皂苷Rb1及人參皂苷Rg1等，PNS中三種指標性成分的IogP值的順序為Rg1M1Mb1, Rb1親水性最強，相對分子量最大。實施例I
權(quán)利要求
1.在此處鍵入權(quán)利要求項1，一種多組分藥物復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)，其特征在于，復(fù)合微粒是由兩種具有不同成型機理、結(jié)構(gòu)特征和/或藥動學特征的微粒相互復(fù)合而成，內(nèi)部微粒稱為核微粒，外部微粒稱為殼微粒。
2.在此處鍵入權(quán)利要求項2，如權(quán)利要求I所述復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述核微粒包括納米粒、微囊、脂質(zhì)體、膠束、乳劑等；殼微粒包括納米粒、微囊、脂質(zhì)體、膠束、乳劑等。
3.如權(quán)利要求I所述復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)，其特征在于，一個殼微粒內(nèi)可以包裹至少一個核微粒；或數(shù)個殼微粒包覆至少一個核微粒；或殼微粒對已經(jīng)被包覆/包裹的核微粒進行再次包裹和/或包覆。
4.如權(quán)利要求I所述復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述多組分藥物是多種化學藥物組合、中藥有效部位或成分組合或化學藥物與中藥成分組合。
5.如權(quán)利要求I所述復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)，其特征在于，復(fù)合微?？商岣咧辽僖环N成分的生物利用度，或降低至少一種成分的毒性。
6.如權(quán)利要求I所述復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)，其制備方法特征在于，該方法包括以下幾個步驟 核微粒的制備及均質(zhì)化處理； 以核微粒為待包裹和/或包覆水相，殼微粒載體材料為油相； 殼微粒的制備及均質(zhì)化處理。
7.如權(quán)利要求I所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，復(fù)合微粒的最大粒徑范圍為5nm-2000nm。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，以核微粒為待包裹和/或包覆水相，利用殼微粒成型所需載體材料對核微粒進行進一步包裹和/或包覆；對核微粒制備過程中未包封率的游離成分，進行二次包封，以實現(xiàn)理化性質(zhì)不同的各組成成分包封率趨于一致的目的。
9.如權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，微粒的均質(zhì)化處理選用高速乳勻、高壓均質(zhì)、微射流、超聲粉碎等方法。
10.如權(quán)利要求6所述制備方法，復(fù)合微粒載體材料為聚合物、共聚物、磷脂中的一種或幾種，聚合物和/或共聚物和/或磷脂可以以化學或物理結(jié)合的方式共同構(gòu)成復(fù)合微粒結(jié)構(gòu)。
11.如權(quán)利要求I所述復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)，其特征在于，可根據(jù)劑型需要，進一步進行滅菌、冷凍干燥或噴霧干燥處理，冷凍干燥或者噴霧干燥可選用蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、海藻糖、木糖醇、麥芽糖、果糖、蛋白、殼聚糖、甘氨酸、枸櫞酸、氯化鈉中的至少一種作為添加劑。
12.如權(quán)利要求I所述復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)，其特征在于，根據(jù)臨床需要，復(fù)合微粒可制成注射劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、噴霧劑、軟膏等不同劑型，以滿足包括注射、口服、腔道、皮膚等給藥途徑需要。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種適用于多組分藥物組合傳輸?shù)膹?fù)合微粒給藥系統(tǒng)。它根據(jù)各成分的理化性質(zhì)差異，采用兩次包封方法制備復(fù)合微粒。該復(fù)合微粒的結(jié)構(gòu)特征是由兩種具有不同成型機理、結(jié)構(gòu)特征和/或藥動學特征的微粒相互復(fù)合而成，內(nèi)部微粒稱為核微粒，外部微粒稱為殼微粒。復(fù)合微粒粒徑在5nm-2000nm之間，外部殼微粒包裹和/或包覆核微粒。復(fù)合微粒給藥系統(tǒng)可使各藥物組分包封率趨于一致，從而使各成分按比例協(xié)同產(chǎn)生生物學效應(yīng)。其應(yīng)用包括化學藥物組合、中藥有效部位或成分組合或化學藥物與中藥成分組合的復(fù)合微粒制劑的注射、口服、腔道、皮膚等途徑給藥。
文檔編號A61K9/50GK102860979SQ20111018394
公開日2013年1月9日 申請日期2011年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月3日
發(fā)明者廖正根, 張婧, 楊明, 趙海平, 韓錫鎮(zhèn), 趙國巍, 羅云, 梁新麗 申請人:江西中醫(yī)學院