專利名稱：作為hiv抑制劑的磷酸-吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了新的人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制性化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、類似物和衍生物。還包括用這些化合物預(yù)防和治療HIV感染和AIDS 的方法以及含有這種化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)合成了許多化合物來對付人免疫缺陷病毒(HIV)，因為早在1983年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種病毒是造成獲得性免疫缺損綜合征(AIDQ的病因。AIDS研究的焦點曾經(jīng)是且仍舊是開發(fā)人免疫缺陷病毒(HIV-I)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，這種酶負(fù)責(zé)從逆轉(zhuǎn)錄病毒RNA到前病毒 DNA 的逆轉(zhuǎn)錄(W. C. Greene, New England Tournalof Medicine (1991), 324 :308-17 ； Mitsuya 等，Science (1990), 249 :1533-44 ；Ε. J. DeClercq，Retrovirus (1992)，8 :119-34)。 抑制劑包括非核苷型逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，或稱為NNRTI類，它們結(jié)合到聚合酶位點附近的HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶的特定別構(gòu)位點并通過改變逆轉(zhuǎn)錄酶的構(gòu)象或活動性而干擾逆轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致酶的非競爭性抑制(Kohlstaedt 等，Science (1992), 256 :1783-90)。一些種類的化合物已被鑒定為HIV的NNRTI類。它們的例子包括1) 1-[ (2-羥基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT) (Tanaka等，.L Med. Chem. (1991), 34 :349-57 ；Pontikis 等，T. Med. Chem. (1997) , 40 1845-54 :Danel 等， T. Med. Chem. (1996) ,39 :2427-31 :Baba 等，Antiviral Res. (1992),17 :245-64)；2) 二(雜芳基)哌嗪(BHAP) (Romero 等，T. Med. Chem. (1993) ,36 :1505-8)；3) 二氫烷氧基芐基氧嘧啶(DABO) (Danel 等，Acta Chemica Scandinavica(1997)， 51 :426-30 ；Mai 等，T. Med. Chem. (1997)，40 :1447-54)；4)2'，5' -二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3'-螺-5" -(4"-氨基 ， 2" -oxathiole-2 “，2〃 - 二氧化物)嘧啶(TSAO) (Balzarini 等，PNAS USA(1992) ,89 4392-96)；5)苯基乙基噻唑基硫脲(PETT)衍生物(Bell 等，T. Med. Chem. (1995)，38 4929-36 ；Cantrell 等，T. Med. Chem. (1996) ,39 :4261-74)；6)四氫-咪唑并W，5，Ι-jk] [1，4]-苯并二氮雜草-2 (IH)-酮和-硫酮(TIBO)衍生物(Pauwels 等，Nature (1990), 343 :470-4)；7)磷取代的咪唑衍生物(Gilead Sciences, Inc.的PCT公開No. WO03/091264A2)；8) α-苯胺基苯基乙酰胺(α-ΑΡΑ)衍生物(Pauwels 等，PNAS USA (1993), 90 1711-15)；和9)吲哚衍生物(Merck & Co.的美國專利No. 5，527，819和相應(yīng)的PCT公開No. WO 94/19321)。Merck & Co.的美國專利第5，527，819號中描述的吲哚衍生物顯示是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。這些化合物中的一些對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的IC5tl濃度值為3-35 ηM。Merck & Co.還開發(fā)了通過在酮和碘苯胺(iodoaniline)之間進(jìn)行鈀催化環(huán)化而合成任選取代的吲哚的方法(Chen 等，T. Org. Chem. (1997)，62 (9) :2676-77)。，819專利中公開的化合物通常用下述通式(III)表示
權(quán)利要求
1.具有式(B)的化合物
2.具有式(B)的化合物
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鹵素選自F和Cl組成的組。
4.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
5.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，至少一種其它抗-HIV制劑，以及任選的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述其它抗-HIV制劑是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑誘導(dǎo)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中賴氨酸103 —天冬酰胺和/或酪氨酸181 —半胱氨酸的突變。
8.權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及任選的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑在制造用于在宿主中治療或預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、任選的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑、以及與至少一種其它抗-HIV制劑的組合/交替在制造用于在宿主中治療或預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述其它抗-Hiv制劑是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑誘導(dǎo)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中賴氨酸 103 —天冬酰胺和/或酪氨酸181 —半胱氨酸的突變。
12.如權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其中所述HIV在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中存在賴氨酸103— 天冬酰胺和/或酪氨酸181 —半胱氨酸的突變。
13.如權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其中HIV對一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有耐性。
14.如權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于在宿主中治療或預(yù)防HIV感染的補救療法。
15.如權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其中所述宿主是人。
16.如權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其中所述藥物以有效治療HIV感染的劑量口服施用于所述宿主。
17.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述口服施用的劑量是單位劑型。
18.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述單位劑型包含約50-1000mg所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述單位劑型是片劑。
20.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.1至 100mg/kg體重每天的劑量施用。
21.如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述宿主是人。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，尤其是用于治療HIV的3-磷酸吲哚化合物。還包括含有單獨的或與一種或多種其它抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒劑組合的3-磷酸吲哚衍生物的組合物，它們的制備方法以及制備含有這些化合物的藥物的方法。
文檔編號A61K31/675GK102304150SQ201110185299
公開日2012年1月4日 申請日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月17日
發(fā)明者弗蘭西斯-雷內(nèi)·亞歷山大, 理查德·斯托勒, 西里爾·多森, 阿琳·羅蘭 申請人:埃迪尼克斯醫(yī)藥公司