專利名稱：齊墩果烷型三帖類化合物及其制備方法和醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開一種齊墩果烷型三帖類化合物，同時還提供了其制備方法以及在醫(yī)療用途，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前臨床上常將糖尿病分為胰島素依賴型(IDDM，I型糖尿病)和非胰島素依賴型 (NIDDM，II型糖尿病)兩類，其中II型糖尿病在糖尿病中占90%。WHO預(yù)計，由于人口老齡化、 肥胖、不健康的飲食以及缺乏運(yùn)動的生活方式，到2025年，糖尿病患者的數(shù)目將由1995年的1. 35億上升為3億。II型糖尿病的特征是胰島素敏感組織如骨骼肌、肝、脂肪組織對胰島素作用的抵抗。雖然其具體機(jī)制尚不清楚，但胰島素信號在其傳導(dǎo)通路中的減弱甚至阻斷必定是直接關(guān)系。PTPases在胰島素信號通路中多個環(huán)節(jié)起作用，如將自身磷酸活化的頂去磷酸化，從而降低受體激酶活性；或?qū)S-IJRSUhc等胰島素受體的底物中蛋白酪氨酸殘基至去磷酸化，從而負(fù)調(diào)控胰島素作用受體后通路。特定Pleases和胰島素通路中的酪氨酸激酶間的酶活性不平衡可能是引起II型糖尿病胰島素抵抗的原因。因此，通過尋找選擇性作用于該通路中PTPases的抑制劑抑制其活性，加強(qiáng)和延長胰島素信號，成為越來越受重視的治療II型糖尿病的新途徑。PTPlB選擇性抑制劑的研究取得了一定的進(jìn)展，但大多研究局限于肽類和類肽化合物，例比如根據(jù)PTPIB去磷酸化的底物序列設(shè)計的抑制劑EEDE (F2PMP ) M、 G1U-F2PMP-F2PMP,雖然這些肽類化合物具有較強(qiáng)高的選擇性和較強(qiáng)的抑制活性，但它們的不易穿透細(xì)胞膜和其肽類磷酸結(jié)構(gòu)使很難成為藥物候選化合物。最近，在非肽類PTPlB抑制劑的報道中2-羧甲氧基苯甲酸類化合物對PTPlB有很強(qiáng)的抑制作用，更重要的事，其中 (2S) -2- [4 - (2-芐基-苯并呋喃)-3-聯(lián)苯-4-氧]-3-苯基-丙酸化合物不僅對PTPlB 有很強(qiáng)的選擇抑制性，還對降低ob/ob小鼠血漿中的葡萄糖和胰島素水平有顯著作用。這是第一例從藥理學(xué)上直接證明PTPlB抑制劑具有抗糖尿病活性的證據(jù)[Malamas，Μ. S. et al. J. Med. Chem. 2000, 43，1293-1310]。這為我們從天然資源里尋找高效、高選擇性的小分子非肽類PTPlB抑制劑提供了機(jī)遇。fYMM^Aceriphyllum rossii Engler)為虎耳草科多年生植物，生于山谷巖石上或山坡石粒子上，主要分布在我國東北三省，其新鮮的嫩葉和莖可食用。本發(fā)明是首次從虎耳草科植物丹頂草中分離得到齊墩果烷型(oleanane-type)三帖類化合物，經(jīng)多次藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，該類化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的顯著活性，經(jīng)文獻(xiàn)檢索，未見該類化合物具有此方面的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種齊墩果烷型三帖類化合物，為一種新化合物，具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的活性。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供上述化合物的制備方法，從植物丹頂草中提取分離提取。本發(fā)明的另一個目的是提供了該化合物的醫(yī)療用途，作為抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB (PTPlB)的抑制劑和胰島素增敏劑，可用于治療各種糖尿病、肥胖癥及其它由此引發(fā)的并發(fā)癥。本發(fā)明的齊墩果烷型(Oleanane-type)三帖類化合物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種齊墩果烷型三帖類化合物，具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式
2. 一種化合物1，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
3. 一種化合物2，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
4. 一種化合物3，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
5. 一種化合物4，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊墩果烷型三帖類化合物的提取方法，包括以下步驟 將干燥粉碎的丹頂草(JceriMj^h ro^ii Engler)根部1.5-2.5 Kg用IOL甲醇室溫浸泡3天提取一次，總共提取三次。合并甲醇提取液，減壓濃縮得浸膏；將浸膏溶于 1. 0-0. 6L水中，成混懸液后用3. 0-2. OL正己烷萃取，正己烷萃取液減壓濃縮得正己烷浸膏；將正己烷浸膏經(jīng)過200-300目硅膠柱層析，用以正己烷/乙酸乙酯(V/V，10:1-0:1)為流動相進(jìn)行梯度洗脫，收集的分離組分利用硅膠薄層層析檢測，成份相同的分離組分合并、 濃縮后得到Fl至FlO十個分離組分。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物1的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求6制備的FlO (1263. 4 mg, 12-15%乙酸乙酯)部分，經(jīng)200-300目硅膠柱層析，用以氯仿/丙酮(V/V，10:1-1:1)為流動相進(jìn)行梯度洗脫，收集的分離組分利用硅膠薄層層析檢測，成份相同的分離組分合并、濃縮后得到Hl至H7七個分離組分；濃縮的Hl組分 (191. 2mg,氯仿/丙酮，10:1-10:2)得化合物1。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物2的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求7制備的H7 066.9 mg,氯仿/丙酮，4:5-5:5)部分，經(jīng)200-300目硅膠柱層析，用以正己烷/乙酸乙酯(V/V，15:1-5:1)為流動相進(jìn)行梯度洗脫，收集的分離組分利用硅膠薄層層析檢測，成份相同的分離組分合并、濃縮后得到Gl至G6六個分離組分；收集的G5分離組分(188.9 mg,正己烷/乙酸乙酯，6 1)，經(jīng)反相高效液相色譜法，使用C18柱(10 μ m, 250X10 mm)，以乙腈=H2O=50:1-100:1 (V/V)作為流動相梯度洗脫，流速為2mL/ min,柱溫25 V，2IOnm波長下檢測70min ；收集22. 3-26. 9 min洗脫液，濃縮收集液得化合物2。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物3的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求7制備的H5 (268. 9 mg,氯仿/丙酮，1 1)部分，經(jīng)反相高效液相色譜法，使用Cw柱(10μπι，250Χ10 mm)，以甲醇H2O =10:1-100:0 (V/V)作為流動相梯度洗脫，流速為2mL/min，柱溫25°C，2IOnm波長下檢測70min。收集18. 3-21. 9 min洗脫液，濃縮收集液得化合物3。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述化合物4的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求8制備的G4 (151. 9 mg，氯仿/丙酮，1:1)部分，經(jīng)反相高效液相色譜法，使用Cw柱(10ym，250X10 mm)，以乙腈H2O =50:1-100:1 (V/V)作為流動相梯度洗脫，流速為2mL/min，柱溫25°C，2IOnm波長下檢測70min。收集25. 3-27. 9 min洗脫液，濃縮收集液得化合物4。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的化合物在制備治療各種糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥藥物中應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的化合物在制備胰島素增敏劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開一種齊墩果烷型三帖類化合物，同時還提供了其制備方法以及在醫(yī)療用途，是一類從虎耳草科植物丹頂草中提取、分離獲得的具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性的齊墩果烷型(oleanane-type)三帖類化合物，結(jié)構(gòu)上R1為羥基、乙酰氧基，R2為羧基、羥亞甲基，R3為甲基、羧基，R4為羧基、甲基。經(jīng)多次體外蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制實(shí)驗(yàn)表明，該類化合物具有明顯的PTP1B抑制活性，可在制備糖尿病、肥胖癥及并發(fā)癥藥物應(yīng)用。
文檔編號A61P3/04GK102286057SQ20111019015
公開日2011年12月21日 申請日期2011年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月7日
發(fā)明者崔龍, 李宣善, 李志 申請人:北華大學(xué)