專利名稱：脫氫表雄酮的治療用途和傳送系統(tǒng)的制作方法
脫氫表雄酮的治療用途和傳送系統(tǒng)本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年9月22日，申請(qǐng)?zhí)枮?00810168072. 1，發(fā)明名稱為“脫氫表雄酮的治療用途和傳送系統(tǒng)”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療敏感的溫血?jiǎng)游?包括人)的陰道萎縮、性腺機(jī)能減退、性欲降低、骨質(zhì)疏松、尿失禁、卵巢癌、子宮癌以及絕經(jīng)的方法或進(jìn)行避孕的方法，該方法包括施用脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-幻或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成這兩種化合物之一的化合物，本發(fā)明還涉及藥用產(chǎn)品，它包括小藥盒和傳送本發(fā)明有用的活性成分的藥用組合物。靈長目是唯一的有腎上腺的動(dòng)物，腎上腺可分泌大量前體留族化合物脫氫表雄酮(DHEA)以及特別是硫酸DHEA(DHEA-S)，DHEA和DHEA-S可轉(zhuǎn)變成雄烯二酮(D4-二酮) 或雄烯二醇(D5-二醇)，并且然后在外周組織中轉(zhuǎn)變成有效的雄激素(Adams，Mol. Cell. Endocrinol. 41 1-17,1985 ;Labrie 等，in Important Advances in Oncology (de Vita S, Hellman S, Rosenberg SA, eds),JB Lippincott Philadelphia PA,pp 193 200,1985)。 存在于男人和女人血液中主要的留族化合物DHEA-S在外周組織中轉(zhuǎn)變成DHEA和D5- 二醇，因此這3個(gè)甾族化合物之間在血液中的濃度保持著緊密的關(guān)系(Adams，Mol. Cell. Endocrinol. 41 1-17，1985)。根據(jù)17b_羥基留族化合物脫氫酶(17-b-HSD)、芳香酶和 5a-還原酶的有關(guān)活性，DHEA或其衍生物將優(yōu)先轉(zhuǎn)變成雄激素和/或雌激素。人們發(fā)現(xiàn)在出生時(shí)，DHEA和DHEA-S具有低的血清值，并且這種情況持續(xù)直到6歲。 通常在7歲時(shí)上述二種留族化合物DHEA和DHEA-S的血清含量增加，并且繼續(xù)上升直到男孩和女孩到 16 歲(Orentreich 等，J. Clin. Endocr. Metab. 59 :551 555，1984)。然后在男性中進(jìn)一步地增加，男性通常在20和M歲之間達(dá)到最大含量。在女性中，16歲之后通常不再增加。DHEA和DHEA-S隨男性和女性衰老而減少(Vermeulen和Verdoreck，J. Steroid Biochem. 7 :1-10,1976 ；Vermeulen 等，J. Clin. Endocr. Metab. 54 :187-191,1982)。事實(shí)上， 在70歲，血清DHEA-S含量約為其峰值的20%，而在85 90歲減少直到95% (Migeon等， J. Clin, Endocr, Metab. 17 1051-1062，1957)。在衰老時(shí)由腎上腺生成的DHEA-S減少可達(dá) 70% 95%，這導(dǎo)致外周靶組織中雄激素和雌激素的生成明顯減少，結(jié)果引起由性留族化合物誘導(dǎo)的生物化學(xué)功能和細(xì)胞功能明顯降低。在男人中除了 DHEA-S生成減少之外，60_70歲之后還觀察到在精索靜脈(Giusti 等，Exp. Gerontol. 10 :241-245,1975)和血菜(Lewis 等，Acta Endocrinol. 82 :444-448, 1976 ；Zumoff 等，J. Clin. Endocr. Metab. 54 :534-538,1982)中睪丸酮的濃度逐漸降低。 但是上述論據(jù)是有爭論的(Nieschlag 等，J. Clin. Endocr. Metab. 55 :676-681,1982)。在絕經(jīng)后的婦女中，血清睪丸酮含量低于生殖期(Forest MG，Physiological changes in circulating androgens, in Androgens in Childhood(Forest MG, ed), Karger Basel, p.104-129，1989)。皮膚是性留族化合物生成的重要部位，并且已知它的功能由性留族化合物進(jìn)行調(diào)
3節(jié)。性留族化合物可以直接地作用于皮膚上，或者可以通過垂體腺前葉刺激生長激素和催乳激素分泌。事實(shí)上已知皮膚萎縮出現(xiàn)在生長激素缺乏的情況，這或許是由于胰島素樣生長因子(IGF-I)分泌的繼發(fā)減少所致。已知血清生長激素(GH)和胰島素樣生長因子 (IGF-I)含量隨男人和婦女的衰老而減少。血漿DHEA-S濃度被認(rèn)為是作為骨質(zhì)疏松癥的預(yù)報(bào)值(Nordin等，J. Clin. Endocr. Metab. 60 :651-657,1985 ；Deutsch 等，Int. J. Gynecol. Obstet. 25 :217-220,1987)。 事實(shí)上，與正常受試者相比，人們發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者中血清DHEA明顯的低(Nordin等， J. Clin. Endocr. Metab. 60 :651-657,1985)。組織 Δ4-二酮低，也同樣地伴隨低的 DHEA-S含量。因?yàn)棣?-二酮是雌酮的前體，而在絕經(jīng)的婦女中雌酮是雌二醇的主要來源(Marshall 等，Clin. Endocrinol. 9 :407,1978)，所述雌激素繼發(fā)的低含量可能也與骨質(zhì)疏松癥有關(guān) (Nordin 等，Lancet 2 :277，1981)。作為另一機(jī)理，導(dǎo)致外周組織中低的雄激素生成的低血清DHEA-S含量也可能導(dǎo)致低的骨生成，這是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的特征(Meunier等，in Histological heterogeneity of apparently idiopathic osteoporosis and treatment(DeLuca HF,Frost HM,Jee WSS, Johnston Jr CC, Parfitt AM, eds), University Park Press, Baltimore, p. 293)。事實(shí)上，Deutsch 等(Int. J. Gynecol. Obstet. 25 :217-222,1987)。發(fā)現(xiàn)，在后期絕經(jīng)婦女中，血清DHEA-S和雄烯二酮合量以及骨質(zhì)疏松癥之間有明顯的關(guān)系，但另一方面發(fā)現(xiàn)，在血清雌激素和骨密度之間沒有任何關(guān)系，這提示在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中雄激素具有較大的重要性。動(dòng)物研究表明，雄激素缺乏會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)稀少，而施用睪丸酮可增加所有骨骼的量(Silverberg 和 Silverberg, 1971 ；參見 Finkelstein 等，Ann. Int. Med. 106 :354-361, 1987)。切除大鼠的睪丸可以在2個(gè)月內(nèi)引起可檢測(cè)出的骨質(zhì)疏松癥(Winks和i^elts， Calcif. Tissue. Res. 32 :77-82,1980 ；Verhas 等，Calcif. Tissue Res. 39 :74-77,1986)。如以前所述，人們發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松癥中腎上腺雄激素含量減少(Nordin等， J. Clin. Endocr. Metab. 60 :651,1985)。此外，以絕經(jīng)后的婦女中升高的雄激素可以防止加速的骨損失(Deutsch 等，Int. J. Gynecol. Obstet. 25 :217-222,1987 ；Aloia 等，Arch. Int. Med. 143 :1700-1704,1983)。與上述雄激素的作用一致，在絕經(jīng)后有癥狀的絕經(jīng)癥患者中尿的雄激素代謝產(chǎn)物含量比相應(yīng)的對(duì)照要低，并且發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松患者血漿中結(jié)合的脫氫表雄酮(DHEA)明顯減少(Hollo 和 Feher，Acta Med. Hung. 20 :133,1964 ；Urist 和 Vincent, J. Clin. Orthop. 18 :199,1961 ；Hollo 等，Acta Med. Hung. 27 :155,1970)。人們認(rèn)為，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由雌激素缺乏和雄激素缺乏所引起的(Hollo等，Lancet，1357，1976)。由于衰老(和骨質(zhì)疏松)伴有幾乎不定數(shù)量的參數(shù)減少，并且各個(gè)組織不同的反應(yīng)(包括沒有反應(yīng))取決于存在的產(chǎn)生留體的酶，因此在本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)下面敘述的有關(guān)DHEA對(duì)骨細(xì)胞生產(chǎn)過程的作用之前，人們認(rèn)為在DHEA含量變化和骨損失之間沒有關(guān)系。 如上面提出的在骨質(zhì)疏松癥中雌激素和雄激素作用的機(jī)理，在雌激素和雄激素減少之后，成骨細(xì)胞中存在雌激素(Komm等，Science 241 =81-84,1988 ；Eriksen等，Science 241 :84-86,1988)和雄激素(Colvard 等，Proc. Natl. Acad. Sci. 86 :854-857,1989)受體可以解釋增加的骨的再吸收。 婦女在絕經(jīng)中開始了迅速的骨損失，而男性中骨損失被認(rèn)為在約65歲(Riggs等， J. Clin. Invest. 67 :328-335,1987)。在男性約80歲時(shí)有較明顯的骨損失，并伴有髖、脊柱和腕裂痕。幾項(xiàng)研究表明，骨質(zhì)疏松是男性中雄激素缺乏的臨床表現(xiàn)(Baran等，Calcif. Tissue Res. 26 :103-106,1978 ；Odell 和 Swerdloff, West J.Med. 124 :446-475,1976 ； Smith 和 Walker，Calif.Tissue Res. 22(Suppl.) :225-228,1976)。絕經(jīng)后婦女用19-去甲睪酮治療可提高皮質(zhì)骨無機(jī)物含量(Clin. Orthop. 225 273-277)。但是，據(jù)報(bào)道雄激素對(duì)50%患者有副作用。該論據(jù)是有趣的，因?yàn)殡m然大多數(shù)治療僅限于阻止骨損失，但人們發(fā)現(xiàn)可用組織代謝的留族化合物19-去甲睪酮增加骨質(zhì)。人們提出在性腺機(jī)能減退的男性中可采用雄激素促進(jìn)骨生成的類似方法(Baran等，Calcif. Tissue. Res. 26 :103,1978)。隨年齡增長DHEA-S和DHEA血清含量的降低引起下述令人好奇的可能性，即DHEA 和DHEA-S低血清含量可能與乳腺癌和心血管疾病有關(guān)。事實(shí)上，一系列的研究表明，DHEA 低于正常含量與患乳腺癌的高度危險(xiǎn)有關(guān)(Bulbrook等，Lancet 2 :395-398,1971 ；Rose 等，Eur. J. Cancer 13 :43-47,1977 ；Thijssen 等，J. Steroid Biochem. 6 :729-734,1975 ； Wang 等，Eur. J. Cancer 10 :477-482,1974 ；Gomes 等，C. R. Acad. Sci. Paris 306 :261-264, 1978 ；Brownsez等，Eur. J. Cancer 8 131-137，1972)。人們發(fā)現(xiàn)，患有乳腺癌婦女的尿具有低的雄酮和5 β -雄酮，它們是DHEA的2個(gè)代謝產(chǎn)物(Bulbrook等，Lancet 2 =1238-1240, 1962 ；Cameron 等，Br. Med. J. 4 :768-771，1970)。Bulbrook 等(Lancet 2 1235-1240，1962) 報(bào)道，患有可動(dòng)手術(shù)的初期乳腺癌婦女尿的11-脫氧-17-酮留族化合物含量(主要從 DHEA-S和DHEA得到)與正常人相比要低，這提示DHEA和DHEA-S的低分泌率可能先于乳腺癌的形成。已發(fā)展成的乳腺癌的主要治療方法涉及抑制雌激素作用和/或生成。雌激素在促進(jìn)雌激素敏感的乳腺癌生長中的作用已被人們認(rèn)識(shí)(LippmanJemin. Oncol. 10 (Suppl. 4) 11-19,1983 ；Sledge 和 McGuire, Cancer Res. 38 :61-75,1984 ；Witliff, Cancer 53: 630-643，1984 ；Poulin 和 Labrie, Cancer Res. 46 :4933-4937,1986)。DHEA(450mg/kg體重，每周3次)明顯地延緩了 C3H小鼠中乳腺腫瘤的出現(xiàn)，C3H 小鼠先天性會(huì)患乳腺癌(Schwartz, Cancer Res. 39 :1129-1132,1979) 此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有低血清DHEA含量的男性患膀胱癌的危險(xiǎn)增加(Gordon等，Cancer Res. 51 :1366-1369, 1991)。共同未決的美國專利申請(qǐng)No 07/785，890(申請(qǐng)日期1991年11月4日)涉及治療敏感的溫血?jiǎng)游镏腥橄侔┖妥訉m內(nèi)膜癌的方法，該方法包括用外科方法(卵巢切除術(shù)) 或化學(xué)方法(用LHRH激動(dòng)劑，例如[D-Trp6，des-Gly-NH21(I]LHRH乙酰胺或拮抗劑)作為合并治療的部分來抑制卵巢激素分泌。討論了抗雌激素、雄激素、孕激素、性留族化合物生成的抑制劑(尤其是17 β -羥基留族化合物脫氫酶或芳香酶催化產(chǎn)生的性留族化合物)、泌乳素分泌和生長激素分泌以及ACTH分泌的抑制劑。其相似內(nèi)容己在WO 90/10462中公布。共同未決的美國專利申請(qǐng)07/7Μ，532和07/900，817(申請(qǐng)日期分別為1991年 6月觀日和1992年6月M日)涉及應(yīng)用低劑量的雄激素類化合物預(yù)防和治療乳腺癌、 子宮內(nèi)膜癌、骨質(zhì)疏松癥和子宮內(nèi)膜異位癥的方法。其1992年申請(qǐng)的相似內(nèi)容已作為WO 93/00070 公布。近期體外研究敘述了雄激素對(duì)雌激素敏感的人哺乳癌細(xì)胞株ZR-75-1生長的有關(guān)抗增生活性(Poulin等，“在ZR-75-1人乳腺癌細(xì)胞株中雄激素抑制基底和雌激素誘導(dǎo)的細(xì)胞增生作用，，，Breast Cancer Res. Treatm. 12 :213-225,1989) 如以上所述，Poulin 等(Breast Cancer Res. Treatm. 12 :213-225,1989)發(fā)現(xiàn)，ZR-75-1 人乳腺癌細(xì)胞的生長可被雄激素抑制，雄激素的抑制作用可增加抗雌激素的抑制作用。裸鼠體內(nèi)試驗(yàn)也觀察到雄激素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系ZR-75-1的生長抑制作用(Dauvois和Labrie，Cancer Res. 51 3131-3135，1991)。DHEA被認(rèn)為對(duì)肥胖、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、化學(xué)上誘導(dǎo)的乳腺癌、皮膚和結(jié)腸癌(預(yù)防)、自動(dòng)免疫疾病、疲勞、肌肉塊的減小、結(jié)締組織疾病、衰老和長壽均具有有益的作用(Orentreich 等，J. Clin. Endocrinol Metab. 59 :551-555,1984 ；Regelson, Ann. N. Y. Acad. Sci. 521 :260-273,1988 ；Gordon 等，Adv. Enzyme Regul. 26 :355-383,1987 ； Schwartz, Adv. Cancer Res. 51 :391-423,1988 ；Barrett-Connor 等，New Engl. J. Med. 315 1519-1524，1986)。Sprague-Dawley ^Hψ, Schwartz (in Kent, Geriatrics 37 :157-160, 1982)觀察到，用DHEA使體重從600g減到550g而不影響大鼠進(jìn)食。Schwartz (Cancer 39 1129-1132,1979)發(fā)現(xiàn)，給予DHEA G50mg/kg，每周3次)的C3H小鼠達(dá)到充分減輕的體重， 壽命比對(duì)照動(dòng)物長，并且身體脂肪較少和較活潑。體重減輕了而又不失去食欲，或者體重減輕了但沒有食物限制。此外，DHEA可以防止飼養(yǎng)的成年期變得肥胖的動(dòng)物的體重增加(in Kent, Geriatrics 37 :157-160,1982)。在飼料中加入DHEA對(duì)遺傳性不耐葡萄糖的肥胖綜合癥的小鼠是有效的抗高血糖劑和抗糖尿病劑(Coleman 等，Diabetes 33 :26-32,1984)。DHEA降低了以膽固醇喂食的兔的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率(Gordon等，J. Clin. Invest. 82 :712-720,1988 ；Arad 等，Arteriosclerosis 9:159-166,1989)。此外據(jù)報(bào)道，血清高濃度 DHEA-S 可預(yù)防心血管病患者的死亡(Barrett-Connor 等，N. Engl. J. Med. 315 1519-1524，1986)。人們發(fā)現(xiàn)，DHEA和DHEA-S的循環(huán)含量與心血管疾病的死亡率具有相反的關(guān)系(Barret-Cormor等， N. Engl. J. Med. 315 1519-1524，1986)，并且DHEA和DHEA-S循環(huán)含量的減少與降低的免疫活性平行(Thoman和ffeigle, Adv. Immunol. 46 =221-222,1989)。在人體中的研究表明，胎兒血清DHEA-S和低密度脂蛋白(LDL)含量之間有相反的關(guān)系(Parker等，Science 208 512，1980)。在正常人中用安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)研究了每天口服1.6g DHEA，連服觀天的效果。 在DHEA處理組中血清DHEA的含量增加2. 5-3. 5倍，同時(shí)總的膽固醇和血清LDL膽固醇分別降低 7. 1和7.5% (Nestler 等，J.Clin· Endocrinol. Metab. 66 :57-61，1988)。在用 DHEA 處理的5名男性中有4名身體中脂肪減少，平均為身體脂肪的31%，而且總的體重沒有變化，這說明相應(yīng)地增加了肌肉塊。Drucker 等(J. Clin. Endocrinol. Metab. 35，48，1972)、Buster 等，(Am. J. Obstet. Gynecol. 166，1163，1992)和 Welle 等，(J. Clin. Endocrinol. Metab. 71,1259,1990)也進(jìn)行過人口服DHEA的試驗(yàn)。人們發(fā)現(xiàn)在Avy變異的小鼠(Yen等，Lipids 12 =409-413,1977)和Zucker大鼠 (Cleary和Zisk, Fed. Proc. 42 536,1983)中肥胖已有改善。與對(duì)照相比，用DHEA處理的 C3H 小鼠顯得較年青(Schwartz, Cancer Res. 39 :1129-1132,1979)。
與相應(yīng)血漿中的濃度比較，DHEA的腦濃度高6. 5倍(Lacroix等，J. Steroid Biochem. 28 :317-325,1987)。DHEA 和 DHEA-S 改善了衰老小鼠的記憶(Flood 和 Roberts， Brain Res. 448 :178_181，1988)。人們發(fā)現(xiàn)，與年齡相當(dāng)?shù)膶?duì)照組比較，在阿爾茨海默氏疾病患者中血清DHEA-S的濃度平均低48% (Sunderland等，Lancet ii :570，1989)。如以上所述，在飲食中長期服用DHEA，通過延緩某些疾病的生成(尤其是動(dòng)物)從而可延長壽命。美國專利4，496，556敘述應(yīng)用DHEA或其衍生物通過局部給藥治療皮膚干燥。對(duì)皮脂腺僅有局部作用，未見有任何全身作用。美國專利4，542, 129敘述了用于治療患者干燥皮膚的局部用藥組合物，該組合物含有DHEA和/或其衍生物、角質(zhì)層分離劑和皮膚病學(xué)上可接受的無毒載體。英國專利1M6639敘述了脫氫表雄酮的酯的制備方法，它們可用作為治療絕經(jīng)前期和絕經(jīng)后期心動(dòng)過速與頭疼的藥物。人們應(yīng)用DHEA面臨的一個(gè)問題是顯然需要高劑量，因?yàn)榭诜笤谄涞竭_(dá)血流之前該化合物的大部分在肝臟中降解。已知傳送一些藥物的效果可以通過應(yīng)用某些藥理學(xué)上無活性的衍生物加以改進(jìn)， 這些藥理學(xué)上元活性的衍生物在體內(nèi)經(jīng)酶或自發(fā)的反應(yīng)可轉(zhuǎn)變成有活性的藥物(一般見 H. Bundgaard, Design and application of prodrugs. In A textbook of Drug Design and Development. Edited by p. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991，pp. 113-191)。例如 Druzgala 等(J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38，149-154，1991)敘述了糖皮質(zhì)激素的前體藥物。Bodor等在美國專利申請(qǐng)?zhí)?，213，978和德國專利申請(qǐng)公布號(hào)四48733中公開了黃體酮的噻唑烷衍生物作為局部藥物的應(yīng)用。Friend DR報(bào)道了經(jīng)皮吸收的雌激素和孕激素的前體藥物衍生物(Critical Reviews in Therapeufic Drug Carrier Systems, Vol. 7(2), pp. 149-186， 1990) ο有關(guān)藥物經(jīng)皮吸收的資料還可在Skin Permeability—書(H. Schaefer，A. Zesch 禾口 G. Stuttgen，eds，Springer-Verlag, Berlin，Heidelberg，New York，1982，pp. 896)中找到。為了解除血管舒縮的癥狀、泌尿生殖器的萎縮、骨質(zhì)疏松和其他癥狀以及與絕經(jīng)有關(guān)的體征，現(xiàn)在低劑量的雌激素治療是常用于更年期和絕經(jīng)期婦女的標(biāo)準(zhǔn)方法(綜述見Edman, C. D. , Estrogen Replacement Therapy. In :The menopause, Springer-Verlag, New York, (edited by H. J. Buchsbaum)，pp. 77-84，1983)。有關(guān)絕經(jīng)與其治療的詳細(xì)資料可在該書的其他章節(jié)中找到。很顯然，所述方法限于與孕激素有關(guān)或無關(guān)的雌激素取代治療，而不重顯雌激素與雄激素之間的平衡，該平衡在各個(gè)靶組織中從DHEA轉(zhuǎn)變成其活性代謝產(chǎn)物中自然發(fā)生。在以下文獻(xiàn)中已經(jīng)敘述了 DHEA 3位的一些酯=Riva等，J. Org. Chem. 54 :3161-4, 1989 ；Parish 禾口 Chistrakom， Synth. Commun. 15 :393-9,1985 ；Rom Patent No RO 66924B ； Jarosz 禾口 nZamojski，Tetrahedron 38 :1453-6,1982 ；Heublin 等，Z.Chem. 22 :178，1982 ； German Patent Application No DE2534911 ；Khaidem 等，Indian J.Chem. Sect. B,27B 850-1，1988 ；Pettit 等，J. Org. Chem. 52 :3573-8,1987 ；Hanson 禾口 Reese J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 :647-649,1985 ；European Patent Application No 84—105741 ；Heublein 等，Acta Polym. 35 :673-7,1984 ；Seevers 等，J. Med. Chem. 25 :1500-3，1982 ；Yamashita 和Kurosawa,Agric. Biol. Chem. 39 :2243-4,1975 ；Japan Patent Application JP 50005372 ； Pohlmann 等，Mol. Cryst. Liquid Cryst. 13 :243-54,1971。在J. Wiarm. Sci. 73 1643-5，1984中報(bào)道，DHEA的烷烴磺酸酯可作為葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶活性的抑制劑。DHEA酯分別用作為絕經(jīng)后期和絕經(jīng)前期心動(dòng)過速和頭疼以及更年期痛苦的治療， 已在英國專利申請(qǐng)?zhí)朑B 1M6639和南非專利申請(qǐng)?zhí)朲A6806112中公開。Leszczynski 等(Biochem. Biophys. Acta, 1014 :90-7,1989 ；idem :1083 :18-28, 1991)報(bào)道，DHEA通過血漿的酯化，Katz等，在MCF-7細(xì)胞株中DHEA的酯化(J. Steroid Biochem,26 :687-92,1987)。DHEA 的乙基碳酸酯已由 Weisz 和 Agocs (Arch. Pharm. (ffeinheim, Ger) ,319 952-3，1986)報(bào)道。Challis 禾Π Heap (J. Chromatogr ；50 :228-238,1970)以及 Pinelly 禾Π Nair(J. Chromatogr. 43 :223-228,1969)報(bào)道了 DHEA 的一些鹵代酯。如以上所述，雖然認(rèn)為DHEA與不同的生物學(xué)功能有關(guān)，但它在藥學(xué)上作為治療或預(yù)防藥物的應(yīng)用相對(duì)是受限制的。它在預(yù)防、減輕或甚至逆轉(zhuǎn)某些疾病進(jìn)程中的作用迄今仍不十分明白?，F(xiàn)本發(fā)明公開DHEA和DHEA-S (或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成這兩種化合物之一的化合物)的許多新的藥學(xué)用途。本發(fā)明還提供上述藥物改進(jìn)的給藥方法，改進(jìn)的給藥方法可以克服例如與口服有關(guān)的缺點(diǎn)。本發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供簡單和有效的全身傳送性留族化合物前體(如脫氫表雄酮、硫酸-脫氫表雄酮及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的類似物)的方法。本發(fā)明的另一目的是提供新的預(yù)防和/或治療絕經(jīng)、陰道萎縮、性腺機(jī)能減退、性欲減退、骨質(zhì)疏松癥、皮膚厚度和細(xì)胞構(gòu)成的下降(皮膚萎縮)、尿失禁、卵巢癌和子宮癌的方法。本發(fā)明的再一目的是提供用于本發(fā)明的小藥盒和藥用組合物。本發(fā)明的又一目的是提供新的避孕方法。本發(fā)明的另一目的是提供新的性留族化合物前體及其藥用組合物。一方面，本發(fā)明提供治療絕經(jīng)的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用治療有效劑量的至少一個(gè)選自以下的性留族化合物前體脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物，它們可以與有效劑量的雌激素、孕激素或與雌激素和孕激素一起并用。另一方面，本發(fā)明提供治療絕經(jīng)或其他這里討論的適應(yīng)癥的藥用組合物，該組合物含有至少一個(gè)選自以下的性留族化合物前體脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮或在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物，此外，還可以含有雌激素或孕激素或雌激素和孕激素。一個(gè)較好的組合物包括前體與雌激素。另一較好的組合物包括前體與孕激素。在一些較好的實(shí)施方案中，前體、孕激素和雌激素并用。雌激素對(duì)男性患者是不利的。另一方面，本發(fā)明提供了治療絕經(jīng)的小藥盒，該小藥盒包括含有至少一個(gè)選自以下性留族化合物前體的第一個(gè)包裝物脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物；以及含有孕激素或雌激素或雌激素和孕激素兩者的至少一個(gè)另外的包裝物。一個(gè)優(yōu)選的小藥盒包括在獨(dú)立的3個(gè)包裝物中分別裝有前體、雌激素和孕激素。此外如果需要，可以將二個(gè)或多個(gè)活性成分置于單個(gè)的包裝物中。藥用載體或稀釋劑可以置于一個(gè)或多個(gè)包裝物中，并且可以包括本技術(shù)領(lǐng)域中已知的防腐劑和許多其他的添加劑。另一方面，本發(fā)明提供治療陰道萎縮、性腺機(jī)能減退、性欲減低、減少的皮膚厚度和細(xì)胞構(gòu)成的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用有效劑量的選自以下的性留族化合物前體脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮以及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物。再一方面，本發(fā)明提供預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括給需要預(yù)防或治療的患者施用治療上有效劑量的選自以下的性留族化合物前體DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈HEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用藥用稀釋劑或載體。另一方面，本發(fā)明提供預(yù)防和治療尿失禁的方法，該方法包括給需要該預(yù)防或治療的患者施用治療上有效劑量的選自以下的性留族化合物前體DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用另外的藥用稀釋劑或載體。再一方面，本發(fā)明提供一避孕的方法，該方法包括給需要避孕的女性施用有效劑量的選自以下的性留族化合物前體DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用另外的藥用稀釋劑或載體。在較好的實(shí)施方案中，雌激素和/ 或孕激素也可以作為一部分與前體一起作為避孕的合并用藥。另一方面，本發(fā)明提供藥用組合物，含有選自DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA 或DHEA-S兩者之一的化合物的性留族化合物前體，以及選自雌激素和孕激素的補(bǔ)充劑。在某些具體實(shí)施方案中，包括雌激素和孕激素兩者。在一些具體實(shí)施方案中最好還加入藥用稀釋劑或載體。還可以配備本發(fā)明的小藥盒，該小藥盒有至少2個(gè)獨(dú)立的包裝物，其中一個(gè)裝有性甾族化合物前體，另一個(gè)裝有雌激素或孕激素或雌激素和孕激素兩者。在某些具體的實(shí)施方案中，可以有3個(gè)獨(dú)立的包裝物，其中一個(gè)包裝物至少裝有性留族化合物前體，另一個(gè)包裝物至少裝有雌激素，第3個(gè)包裝物至少裝有孕激素。這里討論的所有適應(yīng)癥受性甾族化合物前體(DHEA、DHEA-S和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物)的控制，在某些具體實(shí)施方案中還可以受與前體并用的雌激素和/或孕激素的控制(但在男性的治療中除外，其中雌激素是不利的)。因此，小藥盒和藥用組合物應(yīng)提供適合于特殊適應(yīng)癥的上述藥用組合物以及選擇的合并治療，它們可用于所述特殊適應(yīng)癥。在又一具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供預(yù)防卵巢癌的方法，該方法包括給需要該預(yù)防的女性患者施用治療上有效劑量的性留族化合物前體，該性留族化合物前體選自DHEA、 DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用另外的藥用稀釋劑或載體。在另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供預(yù)防子宮癌的方法，該方法包括給需要該預(yù)防的女性患者施用治療上有效劑量的性留族化合物前體，該性留族化合物前體選自DHEA、 DHEA-S及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成DHEA或DHEA-S兩者之一的化合物，可以用或者不用另外的藥用稀
9釋劑或載體。另一方面，本發(fā)明提供治療性留族化合物濃度減少或失調(diào)的方法，該方法包括將經(jīng)皮或經(jīng)粘膜傳送的有效劑量的藥用組合物施于需要該治療的患者的皮膚外表面或粘膜處，該藥用組合物含有溶解至少一種性留族化合物前體的載體，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮及在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成脫氫表雄酮或硫酸脫氫表雄酮兩者之一的化合物，相對(duì)于藥用組合物總重，所述前體的濃度至少為7% (按重量計(jì))，所述載體與皮膚或粘膜是相容的，并且允許所述前體通過該皮膚或粘膜進(jìn)行滲透，所述載體有足夠的粘稠性，以便在皮膚或粘膜的局部面積上使前體能夠保持而不會(huì)流失或蒸發(fā)掉，足以有時(shí)間使所述前體通過皮膚或粘膜的局部面積進(jìn)行很好的滲透。上述方法用于治療和/或預(yù)防以上所述的疾病、絕經(jīng)或其他病癥，所述疾病受補(bǔ)充減少的DHEA含量的控制，所述方法可治療和/或預(yù)防的疾病包括(但不限于)肥胖、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肌肉塊減少、糖尿病、疲勞、結(jié)締組織疾病和記憶減退。又一方面，本發(fā)明提供經(jīng)皮或經(jīng)粘膜傳送的藥用組合物，該組合物含有至少溶有一種性留族化合物前體的載體，所述前體選自DHEA、DHEA-S及在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成DHEA或 DHEA-S兩者之一的化合物，相對(duì)于藥用組合物總重，前體的濃度至少占7% (按重量計(jì))，所述載體與皮膚或粘膜是相容的，并允許所述前體通過皮膚或粘膜進(jìn)行滲透，載體應(yīng)有充分的粘性，以便在皮膚或粘膜的局部面積上使前體能夠保持而不會(huì)流失或蒸發(fā)掉，足以有時(shí)間使前體通過皮膚或粘膜的局部面積，允許大部分前體滲透。再一方面，本發(fā)明提供具有下式的其取代基的定義如下的新化合物(及含有它們的藥用組合物)
權(quán)利要求
1.(A)孕激素或(B)性留族化合物前體在制備預(yù)防或治療絕經(jīng)癥狀的藥物中的應(yīng)用， 所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜鰞煞N化合物之一的化合物，所述藥物與其他活性藥劑結(jié)合，所述其他活性藥劑對(duì)所述藥物而言并不是多余的，并且選自性留族化合物前體和孕激素。
2.性留族化合物前體在制備治療性留族化合物濃度降低或失衡的藥物中的應(yīng)用，所述性甾族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中治療性留族化合物濃度降低或失衡包括預(yù)防或治療肥胖、 心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、乳房癌、子宮內(nèi)膜癌、肌肉塊損失、糖尿病、疲勞或能量損耗、結(jié)締組織疾病、記憶衰減和絕經(jīng)癥狀。
4.經(jīng)皮給藥貼劑在制備用于連續(xù)傳送選自以下活性成分的藥物中的應(yīng)用脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗鰞煞N化合物之一的化合物，該貼劑具有用于附著人皮膚的裝置、在載體中貯存活性成分的蓄積物，以及用于使所述載體中的活性成分與使用者皮膚接觸的裝置，所述貼劑的使用可以使血清濃度達(dá)到并維持在每升血清大約-eg 至約13mcg。
5.性留族化合物前體在制備預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
6.性留族化合物前體在制備預(yù)防或治療尿失禁的藥物中的應(yīng)用，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
7.性留族化合物前體在制備避孕藥物中的應(yīng)用，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
8.性留族化合物前體在制備預(yù)防卵巢癌的藥物中的應(yīng)用，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
9.性留族化合物前體在制備預(yù)防或治療子宮癌的藥物中的應(yīng)用，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
10.性留族化合物前體在制備預(yù)防絕經(jīng)癥狀的藥物中的應(yīng)用，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
11.性留族化合物前體在制備治療絕經(jīng)癥狀的藥物中的應(yīng)用，其中所述治療還包括施用孕激素，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
12.孕激素在制備治療絕經(jīng)癥狀的藥物中的應(yīng)用，其中所述治療還包括施用性留族化合物前體，所述性留族化合物前體選自脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成上述兩種化合物之一的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及脫氫表雄酮的治療用途和傳送系統(tǒng)。性甾族化合物前體(如脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)檫@兩種化合物之一的化合物)可用于治療和/或預(yù)防陰道萎縮、性腺機(jī)能減退、性欲減退、骨質(zhì)疏松癥、尿失禁、卵巢癌、子宮癌、皮膚萎縮、避孕、以及與雌激素和/或孕激素并用治療絕經(jīng)?？梢耘渲扑銮绑w用于經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥。為了施用上述前體，本發(fā)明提供了凝膠劑、溶液劑、洗劑、霜?jiǎng)④浉鄤┖徒?jīng)皮給藥貼劑的藥用組合物以及小藥盒，它們可用于預(yù)防或治療與腎上腺分泌的性甾族化合物前體減少有關(guān)的多種疾病。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102357247SQ20111019093
公開日2012年2月22日 申請(qǐng)日期1994年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月19日
發(fā)明者F·拉布里 申請(qǐng)人:恩多研究公司