專利名稱：(4s)-1-取代-2,5-二氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(4S)-1-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物及制備方法，特別是(4S)-1-甲酸-2-(4-甲氧基芐基)-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷類衍生物、1_甲氧擬基_5_取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚燒類衍生物和(4S)-I-取代-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷類衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
橋環(huán)類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團(tuán)單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分 子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性或效用，很多橋環(huán)化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值，特別是在藥物研究過(guò)程中作為模板化合物。含有2，5- 二氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實(shí)驗(yàn)證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專利和文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些不例。文獻(xiàn)J Med. Chem. : ΕΝ: 53,2010: 7874-7878 報(bào)到了含有 2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷片段的化合物1，作為一種B-Raf激酶抑制劑具有特異性抑制活性，顯現(xiàn)其具有良好的抗腫瘤臨床應(yīng)用前景。
權(quán)利要求
1.(4S)-I-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物，其結(jié)構(gòu)通式見(jiàn)下式
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的(4S)-1-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)G為羥基時(shí)，為式I所示的(4S)-1-甲酸-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的(4S)-1-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)G為甲氧基時(shí)，為式II所不的(4S) -I-甲氧擬基-5-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2, I]庚烷衍生物
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的(4S)-I-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)R1為叔丁氧羰基時(shí)，為式III所示的(4S)-I-取代-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(4S)-1-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)G為羥基時(shí)，所述的(4S)-1-甲酸-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物為 I_a: (4S) -I-甲酸-2-(4-甲氧基節(jié)基)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2, I]庚燒； I_b: (4S) -I-甲酸-2- (4-甲氧基節(jié)基)-5-叔丁氧擬基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2, I]庚燒; I-c: (4S)-I-甲酸-2- (4-甲氧基芐基)-5-甲磺酰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷； I-d:(4S)-1-甲酸-2-(4-甲氧基芐基)-5-乙?；?2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的(4S)-1-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)G為甲氧基時(shí)，所述的(4S)-I-甲氧羰基-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物為 II_a: (4S) -I-甲氧擬基-2- (4-甲氧基節(jié)基)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2, 2, I]庚燒； II-b:(4S)-I-甲氧羰基-2- (4-甲氧基芐基)-5-甲磺?；鵢2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷； II_c: (4S) -I-甲氧擬基-2- (4-甲氧基節(jié)基)-5-乙酸基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2, I]庚燒。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(4S)-1-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)Ri為叔丁氧擬基時(shí)，所述的(4S) -I-取代-5-叔丁氧擬基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2, I]庚烷衍生物為 III_a: (4S) -I-氨基擬基-2- (4-甲氧基節(jié)基)-5-叔丁氧擬基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷； III_b: (4S)-I-甲酸基-2-(4-甲氧基節(jié)基)-5_叔丁氧擬基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2, I]庚烷； III-C:(4S) -I-對(duì)氟節(jié)胺基擬基-2- (4-甲氧基節(jié)基)-5-叔丁氧擬基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷。
8.一種制備權(quán)利要求I所述的(4S)-I-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物的方法，其特征是式I中的G為羥基，(4S)-1-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物為(4S)-1-甲酸-2-(4-甲氧基芐基)-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷，制備步驟采用(2S)-I-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4-羥基氮雜戊環(huán)I為原料，經(jīng)過(guò)還原得到(2S)-1-叔丁氧羰基-2-(羥甲基)-4-羥基-氮雜戊環(huán)2 ;化合物2與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到(2S)-I-叔丁氧羰基-2-(對(duì)甲苯磺?；谆?-4-羥基-氮雜戊環(huán)3;化合物3在戴斯-馬丁試劑的作用下氧化得到(2S)-I-叔丁氧羰基-2-(對(duì)甲苯磺酰基甲基)-4-羰基-氮雜戊環(huán)4 ;化合物4在丙酮氰醇和對(duì)甲氧基芐胺的作用下得到(4幻-1-氰基-2-(4_甲氧基芐基)-5_叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2,1]庚烷5 ;化合物5經(jīng)氫氧化鈉水解得到I-b ;化合物Ι-b經(jīng)鹽酸二氧六環(huán)脫除叔丁氧羰基得到I_a ；I-a分別于甲磺酰氯和乙酰氯反應(yīng)得到(4S)-1-甲酸-2-(4-甲氧基芐基)-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物I-c, I-d,反應(yīng)式如下
9.一種制備權(quán)利要求I所述的(4S)-I-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物的方法，其特征是當(dāng)G為甲氧基時(shí)，(4S)-I-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物為I-甲氧羰基-5-取代_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷，制備步驟采用化合物I-b為原料，與鹽酸甲醇作用下反應(yīng)得到化合物ΙΙ-a，化合物ΙΙ-a分別于甲磺酰氯和乙酰氯反應(yīng)得到(4S)-I-甲氧羰基-2- (4-甲氧基芐基)-5-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物I I-b, II-c，反應(yīng)式如下
10.一種制備權(quán)利要求I所述的(4S)-I-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷衍生物的方法，其特征是當(dāng)R1為叔丁氧羰基時(shí)，(4S)-1-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2,1]庚烷衍生物為(4S)-I-取代-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2，2，I]庚烷，制備步驟采用化合物5為原料，經(jīng)堿性水解得到ΙΙΙ-a ;采用化合物I-b為原料，分別與甲胺鹽酸鹽和對(duì)甲氧基芐胺縮合得到化合物III-b，III-c，反應(yīng)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及(4S)-1-取代-2,5-二氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷衍生物及制備方法，主要解決目前的2,5-二氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物大多依賴于2,5位的氮去進(jìn)行修飾或連接其他的基團(tuán)因而空間延伸受到限制，無(wú)法滿足生物體各種酶、受體在結(jié)構(gòu)上的多樣性等技術(shù)問(wèn)題。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下，其中R1為取代官能團(tuán)或氨基的保護(hù)基，選自H、叔丁氧羰基、烷?；⒓谆酋；?、脲中的一種；G為羥基、C1-C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷氧基、烷胺基的一種。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102875556SQ20111019355
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者尤佳, 彭宣嘉, 胡利紅, 沙爽, 蔡蘭蘭, 沈余紅, 董徑超, 吳顥, 馬汝建, 陳曙輝 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司