專利名稱：一種新型羅紅霉素膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型羅紅霉素膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
羅紅霉素是一種白色或類白色粉末、沒有臭味、具有苦味，略帶有吸濕性的結(jié)晶性粉末。它易溶于乙醇，溶于甲醇和乙醚，在水中幾乎不容。羅紅霉素的化學(xué)名稱為 9-
肟]紅霉素，對(duì)酸穩(wěn)定，口服易吸收，是目前臨床上使用廣泛、療效優(yōu)良的紅霉素產(chǎn)品。1987年首先在法國上市，迄今已在包括我國在內(nèi)的90多個(gè)國家和地區(qū)得到了廣泛的應(yīng)用。其對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、 厭氧菌、肺炎支原體、衣原體、淋球菌等都有抗菌作用。在專利(公開號(hào)CN1012M217A)中公開了一種骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊，該劑型延緩了藥物的釋放，降低了緩釋微丸的密度，延長(zhǎng)了藥物在胃腸道中的滯留時(shí)間，但是由于該膠囊的制備方法使用了較為傳統(tǒng)的擠壓-滾圓成丸法，其生產(chǎn)制備過程中必須采用擠壓機(jī)和滾圓機(jī)兩臺(tái)機(jī)器才能完成造丸過程，制備工藝較為復(fù)雜，且操作時(shí)間相當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)，非常不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。在專利(授權(quán)公告號(hào)CN1180779C)中公開了一種羅紅霉素緩釋膠囊及其制備方法，該緩釋膠囊劑減少了每日服藥次數(shù)，給患者減少了痛苦，且使用常規(guī)工藝制備，質(zhì)量穩(wěn)定，但由于其未考慮到在后期包衣過程中包衣材料的再流化流程，按該方法制備出來的緩釋膠囊釋藥速率較快，未能達(dá)到預(yù)期良好的緩釋效果，具有一定的局限性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種新型羅紅霉素膠囊，以改善口服吸收差， 生物利用度低的缺陷。本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供上述新型羅紅霉素膠囊的制備方法，且更容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種新型羅紅霉素膠囊，它包括如下重量百分比的組分羅紅霉素55 70%，黏合劑3 6%，包衣材料15 20%，增塑劑6 8%，致孔劑5 10%，助流劑0. 5 1. 5%。通過調(diào)節(jié)處方中包衣材料、增塑劑、致孔劑以及抗粘的用量配比，進(jìn)行體外溶出速率試驗(yàn)證實(shí)以上組成可有效的延緩羅紅霉素在人體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過程，血藥濃度可較長(zhǎng)時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)。如處方配比不在以上范圍內(nèi)，將不能確保單位時(shí)間內(nèi)的釋藥速率，且血藥濃度波動(dòng)較大。上述羅紅霉素膠囊，優(yōu)選包括如下重量百分比的組分羅紅霉素62 68%，黏合劑4 6%，包衣材料15 18%，增塑劑6 7%，致孔劑5 7%，助流劑0. 5 0. 8%。其中，所述的黏合劑為羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、卡波普、糊精、微晶纖維素、糖粉及羧甲基纖維素鈉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的黏合劑優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
其中，所述的包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素及丙烯酸樹脂(Eudragit RS 30D-55)中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的包衣材料優(yōu)選為乙基纖維素或丙烯酸樹脂(Eudragit RS 30D-55)。其中，所述的增塑劑為癸二酸二丁酯、苯二甲酸二丁酯及蓖麻油中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的增塑劑優(yōu)選為癸二酸二丁酯或苯二甲酸二丁酯。其中，所述的致孔劑為聚乙二醇(PEG1540)、乳糖或聚山梨酯20中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的致孔劑優(yōu)選為聚乙二醇(PEGlMO)或乳糖。其中，所述的助流劑為硬脂酸鎂、滑石粉及二氧化硅中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的助流劑優(yōu)選為硬脂酸鎂或滑石粉。上述新型羅紅霉素膠囊的制備方法，包括如下步驟(1)稱取配方量的羅紅霉素及黏合劑，加入潤(rùn)濕劑混合均勻制成軟材，20目篩制粒，50 60°C烘干；(2)將步驟(1)得到的烘干后的顆粒加入配方量的助流劑，混勻并壓成直徑1 3mm藥芯片；(3)稱取配方量的包衣材料，加入配方量的增塑劑、致孔劑及水；(4)對(duì)步驟( 所得的藥芯片用步驟( 制得的包衣水分散液進(jìn)行流化床旋轉(zhuǎn)包衣，制得包衣小丸；(5)對(duì)步驟(4)所得的包衣小丸在高于流化制粒包衣操作的溫度下再進(jìn)行硫化操
作制得羅紅霉素緩釋微丸，裝填膠囊，可得羅紅霉素緩釋膠囊。步驟(1)中，所述的潤(rùn)濕劑為水和乙醇中的任意一種或兩種任意比例的混合物， 潤(rùn)濕劑的加入量為羅紅霉素和粘合劑總重量的8 12%，優(yōu)選10%。步驟(3)中，水的加入量為包衣材料、增塑劑和致孔劑總重量的3 7%，優(yōu)選5%。步驟⑷中，所述的流化床制粒包衣，其條件為進(jìn)風(fēng)溫度40 50°C，進(jìn)風(fēng)量 1. 5 2. 5m3/min,噴液速度 1. 0 4. OmVmin0步驟(5)中，所述的再硫化操作，其條件為置高于包衣材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度5°C 的流化床內(nèi)沸騰硫化2 6小時(shí)。有益效果本發(fā)明的羅紅霉素膠囊極大的改善了羅紅霉素普通口服劑型服用次數(shù)多，生物利用度低的不足。將羅紅霉素制成小丸，采用改進(jìn)的流化床包衣法將羅紅霉素小丸制成緩釋小片，并裝填膠囊，制得羅紅霉素緩釋膠囊，操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好，易于實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)，而且與其他緩釋膠囊劑型相比，通過流化包衣后的再硫化工藝，使得包衣材料發(fā)揮緩釋效果，從而達(dá)到更好的發(fā)揮療效的目的。
具體實(shí)施例方式根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。以下實(shí)施例所采用的實(shí)驗(yàn)設(shè)備和原料來源如下羅紅霉素江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司；
流化床制粒包衣機(jī)常州佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司；其余試劑材料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。實(shí)施例1 一種新型羅紅霉素緩釋膠囊包括如下重量百分比的組分羅紅霉素64%，羥丙基甲基纖維素4%，乙基纖維素18%，癸二酸二丁酯 %,聚乙二醇(PEG1540)6. 2%,硬脂酸鎂0.8%。生產(chǎn)方法如下 (1)稱取羅紅霉素與羥丙基甲基纖維素，加入其總重10% (w/w)的水混合均勻制成軟材，20目篩制粒，60°C烘干； (2)加入硬脂酸鎂混勻后壓成為直徑2_藥芯片；(3)稱取乙基纖維素、癸二酸二丁酯和聚乙二醇(PEG1540)，加入其總重5% (w/w) 的水溶解作為包衣液；(4)對(duì)步驟( 所得羅紅霉素藥芯片利用步驟( 所得包衣液進(jìn)行流化床包衣，進(jìn)風(fēng)溫度50°C，進(jìn)風(fēng)量2m7min，噴液速度3. 0m3/min,包衣材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為105°C，制得包衣小丸；(5)對(duì)步驟(4)所得包衣小片置于110°C的條件下流化床內(nèi)沸騰硫化2小時(shí)后裝填膠囊，制得羅紅霉素緩釋膠囊。實(shí)施例2 —種新型羅紅霉素緩釋膠囊包括如下重量百分比的組分羅紅霉素68%，羧甲基纖維素鈉5.5%，丙烯酸樹脂(EudragitRS 30D-55)15%,苯二甲酸二丁酯6%，乳糖5%，滑石粉0.5%。生產(chǎn)方法如下(1)稱取羅紅霉素與羧甲基纖維素鈉，加入其總重10% (w/w)的水混合均勻制成軟材，20目篩制粒，60°C烘干；(2)加入滑石粉混勻后壓成為直徑2mm藥芯片；(3)稱取丙烯酸樹脂(Eudragit RS 30D-55)、苯二甲酸二丁酯和乳糖，加入其總重 5% (w/w)的水溶解作為包衣液；(4)對(duì)步驟( 所得羅紅霉素藥芯片利用步驟( 所得包衣液進(jìn)行流化床包衣，進(jìn)風(fēng)溫度50°C，進(jìn)風(fēng)量2m7min，噴液速度3. 0m3/min,包衣材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為65°C，制得包衣小丸；(5)對(duì)步驟(4)所得包衣小片置于70°C的條件下流化床內(nèi)沸騰硫化4小時(shí)后裝填膠囊，制得羅紅霉素緩釋膠囊。實(shí)施例3 體外釋放度測(cè)定試驗(yàn)。測(cè)定方法取實(shí)施例一、二制備的羅紅霉素緩釋膠囊以及市售羅紅霉素緩釋膠囊， 按照釋放度(中國藥典2010年版二部附錄》))。采用溶出度測(cè)定法(中國藥典2010版二部附錄XC)第二法裝置以鹽酸溶液(1 — 1000) 900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。在2、4、8小時(shí)分別取溶液5ml濾過，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充溶劑5ml。分別取續(xù)濾液適量，加鹽酸溶液制成每Iml含羅紅霉素60ug的溶液作為對(duì)照品溶液。精密量取上述溶液各細(xì)1分別置IOml刻度試管瓶中，再加硫酸溶液(75 — 100)細(xì)1，混勻，放置30粉針，冷卻后，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，以介質(zhì)加顯色劑作為空白，在482nm 的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，分別計(jì)算在不同時(shí)間的溶出量。結(jié)果見表1。表 權(quán)利要求
1.一種新型羅紅霉素膠囊，其特征在于它包括如下重量百分比的組分羅紅霉素55 70%，黏合劑3 6%，包衣材料15 20%，增塑劑6 8%，致孔劑5 10%，助流劑0. 5 1. 5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型羅紅霉素膠囊，其特征在于所述的黏合劑為羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、卡波普、糊精、微晶纖維素、糖粉及羧甲基纖維素鈉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型羅紅霉素膠囊，其特征在于所述的包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素及丙烯酸樹脂中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型羅紅霉素膠囊，其特征在于所述的增塑劑為癸二酸二丁酯、苯二甲酸二丁酯及蓖麻油中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型羅紅霉素膠囊，其特征在于所述的致孔劑為聚乙二醇、 乳糖或聚山梨酯20中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型羅紅霉素膠囊，其特征在于所述的助流劑為硬脂酸鎂、 滑石粉及二氧化硅中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。
7.權(quán)利要求1所述的新型羅紅霉素膠囊的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)稱取配方量的羅紅霉素及黏合劑，加入潤(rùn)濕劑混合均勻制成軟材，20目篩制粒， 50 60°C烘干；(2)將步驟(1)得到的烘干后的顆粒加入配方量的助流劑，混勻并壓成直徑1 3mm藥-H-* LL心片；(3)稱取配方量的包衣材料，加入配方量的增塑劑、致孔劑及水；(4)對(duì)步驟( 所得的藥芯片用步驟( 制得的包衣水分散液進(jìn)行流化床旋轉(zhuǎn)包衣，制得包衣小丸；(5)對(duì)步驟(4)所得的包衣小丸在高于流化制粒包衣操作的溫度下再進(jìn)行硫化操作制得羅紅霉素緩釋微丸，裝填膠囊，可得羅紅霉素緩釋膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的新型羅紅霉素膠囊的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的潤(rùn)濕劑為水和乙醇中的任意一種或兩種任意比例的混合物，潤(rùn)濕劑的加入量為羅紅霉素和粘合劑總重量的8 12%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的新型羅紅霉素緩釋膠囊的制備方法，其特征在于步驟(4)中， 所述的流化床制粒包衣，其條件為進(jìn)風(fēng)溫度40 50°C，進(jìn)風(fēng)量1. 5 2. 5m3/min,噴液速度 1. 0 4. 0m3/min。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的新型羅紅霉素膠囊的制備方法，其特征在于步驟(5)中，所述的再硫化操作，其條件為置高于包衣材料玻璃化轉(zhuǎn)變溫度5°C的流化床內(nèi)沸騰硫化2 6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型羅紅霉素膠囊，它包括如下重量百分比的組分羅紅霉素55～70％，黏合劑3～6％，包衣材料15～20％，增塑劑6～8％，致孔劑5～9％，助流劑0.5～1.5％。本發(fā)明還公開了上述新型羅紅霉素膠囊的制備方法。本發(fā)明的羅紅霉素膠囊極大的改善了羅紅霉素普通口服劑型服用次數(shù)多，生物利用度低的不足。將羅紅霉素制成小丸，采用改進(jìn)的流化床包衣法將羅紅霉素小丸制成緩釋小片，并裝填膠囊，制得羅紅霉素緩釋膠囊，操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好，易于實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)，而且與其他市售緩釋膠囊劑型相比，通過流化包衣后的再硫化工藝，使得包衣材料發(fā)揮緩釋效果，從而達(dá)到更好的發(fā)揮療效的目的。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102266309SQ20111019370
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者唐俊, 葛海濤 申請(qǐng)人:江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司