專利名稱：光學純喹唑啉類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及光學純喹唑啉類化合物，以及含有治療有效量的該化合物的藥用組合物，及其在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關疾病的藥物中的用途。蛋白酪氨酸激酶催化與細胞生長和分化的調(diào)節(jié)有關的各種蛋白中特異性的酪氨酸殘基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分為受體(如EGFr、c-erbB-2, c-met、tie_2、 PDGFr, FGFr)或非受體(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明許多此類激酶的不合適或不受控制的激活，即，例如由過度表達或突變所致的異常的蛋白酪氨酸激酶活性會引起不受控制的細胞生產(chǎn)。蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的異?；钚耘c人的惡性腫瘤有關。例如，升高的EGFr活性與非小細胞肺癌、膀胱癌、以及頭和頸部癌有關，升高的 c-erbB-2活性與乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌癥有關。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶應能提供對上述腫瘤的治療。異常蛋白酪氨酸激酶活性也與其他各種疾病有關如牛皮癬、纖維樣變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、自身免疫性疾病、過敏、哮喘等，已表明通過一些受體酪氨酸激酶的作用是可以控制這些疾病的。中國專利99803887. 3公開報道了一系列化合物，它們具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性；中國專利20081000815也公開報道了一系列新的喹唑啉化合物，但是都是以外消旋體形式開發(fā)的，并沒有對其光學純異構體進行研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供通式(I)所示的光學純喹唑啉類化合物及其用途。本發(fā)明目的還在于提供一種含有有效劑量通式(I)所示的光學純喹唑啉類化合物的藥物組合物，以及它們在治療癌癥、惡性腫瘤和牛皮癬等疾病中的應用；本發(fā)明公開了通式⑴化合物
權利要求
1.通式⑴所示的化合物
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于所述Ar選自未被取代的呋喃或噻唑。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其特征在于R2、R3彼此獨立地選自氫、C"烷基、 c2_5烯基、C1^4烷氧基、CV4烷氧基CV4烷基、c3_8環(huán)烷基或c3_8環(huán)烷基-C 1-4焼基。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其特征在于R4選自芐基、鹵代-芐基、鹵代-芐氧基， R5選自氫、鹵素原子、C1^4烷基或Cy烷氧基。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其特征在于R4選自鹵代-芐基或鹵代-芐氧基。
6.根據(jù)權利要求1-5任意一項所述的化合物，其特征在于帶*號碳原子以R構型存在。
7.根據(jù)權利要求1-5任意一項所述的化合物，其特征在于帶*號碳原子以富含R構型形式存在，且R構型含量> 90%。
8.根據(jù)權利要求1-7任意一項所述的化合物，其特征在于所述的化合物包括以下化合物的對甲苯磺酸鹽(R)-N44-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺?；?乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)_2_(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)_2_(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(環(huán)丙基甲基氨基)-2-(甲磺?；? 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N- 二甲基氨基)-2-(甲磺?；? 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-G-(3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺?；? 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-(4-(3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N, N- 二丙基氨基)-2-(甲磺?；? 乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R)-N-G-(3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰 基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(R) -N- (4- (3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基)-6- (5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；和(R)-N-(4-(3-氟節(jié)氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺?；?乙基) 呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
9.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其特征在于其結構如式(IX)所示
10.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其特征在于其結構如式(IX)所示
11.一種藥用組合物，該組合物含有治療有效劑量的如權利要求1-10任意一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
12.如權利要求1-10任意一項所述的化合物或如權利要求U所述的藥用組合物在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關疾病的藥物中的用途。
13.根據(jù)權利要求12所述的用途，其特征在于所述疾病是惡性腫瘤或者牛皮癬。
全文摘要
本發(fā)明涉及光學純喹唑啉類化合物，特別是通式(I)的化合物，以及含有治療有效量的該化合物的藥用組合物，及其在制備治療調(diào)節(jié)c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相關疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/517GK102344445SQ201110193999
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月12日 優(yōu)先權日2010年7月23日
發(fā)明者吳雪松, 唐家鄧, 岑均達 申請人:岑均達, 江蘇豪森醫(yī)藥集團有限公司