專利名稱：一種托伐普坦晶體及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種選擇性加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦(Tolvaptan)的結(jié)晶形態(tài)及其制備方法，以及含有該晶體的藥物組合物。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)治療等容性或高容量性低鈉血癥的方法包括限水、應用高滲鹽水及去甲金霉素等，但均有明顯的副作用，導致其臨床應用受限。血管加壓素受體拮抗劑(VRAs)主要通過阻斷過度產(chǎn)生的(精氨酸加壓素)AVP，使凈水(非溶質(zhì)水)排出增加，達到升高血漿滲透壓的作用已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療等容性低鈉血癥。對此類藥物的進一步研究發(fā)現(xiàn)VRAs還可用于治療由于AVP受體變異導致的腎源性糖尿病(NDI)，甚至可能延緩多囊腎的進展。在FDA批準托伐普坦上市之前，唯一批準在美國銷售的vaptan類AVP受體抑制劑是2005年上市的考尼伐坦，可見FDA對此類藥物的審查相當嚴格，而且由于考尼伐坦嚴重的藥物相互作用，僅有注射劑供患者使用，而且用藥時間不能超過4天，這就大大限制了其臨床應用；盡管托伐普坦在藥效上不如考尼伐坦，但其安全性卻更勝一籌，而且片劑更方便患者使用。在臨床試驗中對低鈉血癥人群，托伐普坦毫無疑問的在治療持續(xù)期間改善了血清鈉濃度平衡，抑制了鈉濃度的繼續(xù)降低?；颊哂盟幨熘畠?nèi)需在醫(yī)院接受觀察，而十天之后便可回家自行服藥，定期回醫(yī)院接受觀察即可，而且，大部分患者在臨床試驗中用藥超過 60天。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)，我們可以看出，患者長期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，隨著托伐普坦的上市，將會迅速被患者所接受，而成為治療低鈉血癥的一線藥物。由于無水托伐普坦屬于低水溶性，所以在制劑過程中采用了該化合物的無定形來制成片劑，但在無定形的制備過程中將用到大量有機溶劑，而且無定形的干燥也需要較高溫度，這都給大生產(chǎn)帶來很多困難。有關(guān)托伐普坦晶體的報道在中國專利CN101273017曾有描述，熔點為2 227. 5°C的無水結(jié)晶物。有關(guān)無定形的描述在世界專利W02009051022 中提到其制備方法。在前人研究的基礎(chǔ)之上，本發(fā)明人在實驗中意外地發(fā)現(xiàn)托伐普坦新的晶體，不同于已知的構(gòu)型，為一種新的含0.5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體。眾所周知，化合物均可以兩種或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，此為物質(zhì)的本能。結(jié)構(gòu)相同的分子，結(jié)晶成不同的固體形式，稱為同質(zhì)多晶體物質(zhì)。不同的晶體具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時展示出不同的物理性能。本發(fā)明通過X射線衍射獲得了托伐普坦的X射線衍射圖譜，從而完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種含0. 5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體。本發(fā)明的再一個目的是提供含0. 5個結(jié)晶水托伐普坦晶體的制備方法。本發(fā)明還一個目的是提供含0. 5個結(jié)晶水托伐普坦晶體的藥物組合物。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案
一種托伐普坦晶體，其特征在于具有

圖1所示的托伐普坦結(jié)晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。本發(fā)明所述托伐普坦晶體的制備方法，它是將托伐普坦溶解在有機溶劑中，攪拌加熱溶解，然后控溫25 40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固體析出，保持 25 30°C攪拌3-4小時，再降溫至0 5°C攪拌4_5小時，過濾，50_60°C真空干燥，得到含 0.5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體；其中托伐普坦與有機溶劑的重量/體積比為1 1-50;其中所述的有機溶劑為丙酮、丁酮、乙醇的一種或兩種的混合溶液。其中所述的混合液為丙酮與乙醇；其體積份數(shù)比為1 1-40。優(yōu)選的體積份數(shù)比為1 1-10，更有選為體積份數(shù)比為 1 1-4。本發(fā)明進一步公開了一種藥物組合物，該組合物含有治療有效量的含0. 5個結(jié)晶水托伐普坦晶體和藥學上可接受的一種或多種藥用載體。其中的組合物為含有15 80mg， 托伐普坦晶體的片劑或膠囊。優(yōu)選的組合物為含有15 30mg，托伐普坦晶體的片劑或膠
^ ο本發(fā)明采用的托伐普坦一般為無水托伐普坦或托伐普坦粗品，所述的托伐普坦粗品即含量為85% 95%的無水托伐普坦。本發(fā)明一個典型的實施例中，稱取托伐普坦粗品，加入乙醇丙酮=1 4的混合溶液，加熱回流至溶解，控溫40°C，攪拌滴加托伐普坦重量8倍的水，使之固體析出，再降溫2°C攪拌5小時，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體，含量大于 99%。本發(fā)明另一個典型的實施例中，稱取無水托伐普坦，加入丙酮中，加熱回流溶解， 控溫30 0C，攪拌滴加托伐普坦重量15倍的水，使之固體析出，再降溫0 0C攪拌，3小時過濾， 真空60°C干燥，得到含0. 5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體，含量大于99%。本發(fā)明再一個典型的實施例中，將托伐普坦溶解丁酮溶劑中，攪拌加熱溶解，然后控溫25 °C，攪拌下滴加托伐普坦重量12倍的水，使之固體析出，保持30 V .攪拌3小時，再降溫0°C攪拌5小時，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體，含量大于 99%。本發(fā)明再一個典型的實施例中，將托伐普坦溶解在乙醇中，攪拌加熱溶解，然后控溫40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量20倍的水，使之固體析出，再保持30°C攪拌3小時，再降溫0-l°C攪拌4小時，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體。本發(fā)明制備的0. 5個結(jié)晶水托伐普坦晶體，具有如下特征1、X射線粉末衍射儀器日本理學D/MAX-2500X射線衍射儀靶=Cu-Kα 輻射(λ = 1. 5405)，2 θ = 2-40°階躍角0.04°計算時間0. 5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8°/min濾片石墨單色器
2 θ 值誤差2 θ 值士0. 10
權(quán)利要求
1.一種托伐普坦晶體，其特征在于具有圖1所示的托伐普坦結(jié)晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。
2.權(quán)利要求1所述托伐普坦晶體的制備方法，其特征在于將托伐普坦溶解在有機溶劑中，攪拌加熱，然后控溫25 40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固體析出， 保持25 30°C攪拌3-4小時，再降溫至0 5°C，攪拌4_5小時，過濾，50_60°C真空干燥，得到含0.5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體；其中托伐普坦與有機溶劑的重量/體積比為1 1-50; 其中所述的有機溶劑為丙酮、丁酮、乙醇的一種或兩種的混合溶液。
3.權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的混合液為丙酮與乙醇；其體積份數(shù)比為 1 1-40。
4.一種藥物組合物，其特征在于該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述托伐普坦晶體和藥學上可接受的一種或多種藥用載體。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中的組合物為含有15 SOmg托伐普坦晶體的片劑或膠囊。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中的組合物為含有15 30mg托伐普坦晶體的片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含0.5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體，它具有圖1所示的托伐普坦結(jié)晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。同時本發(fā)明進一步公開了含有1-100mg，0.5個結(jié)晶水的托伐普坦晶體和藥學上可接受的一種或多種藥用載體組成的藥物組合物。本發(fā)明制備的0.5個結(jié)晶水托伐普坦晶體，制備工藝簡單，重現(xiàn)性好，容易干燥，對光、熱、濕穩(wěn)定，適合長期貯存，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/55GK102558051SQ201110197738
公開日2012年7月11日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月15日
發(fā)明者張村子, 陳華, 陳滔, 韓建萍 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司