專利名稱：用于治療牛和豬傳染病的組合物的制作方法
用于治療牛和豬傳染病的組合物本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?2004800145 . 3”，發(fā)明名稱為“用于治療牛和豬傳染病的組合物”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及用于治療動(dòng)物細(xì)菌感染的組合物和方法。尤其是，本發(fā)明涉及用于治療動(dòng)物例如牛，羊和豬細(xì)菌感染的含有抗生素的組合物。
背景技術(shù)：
這里引用的所有文獻(xiàn)在此全部引入作為參考。由于沒有發(fā)展出針對(duì)病原體的免疫力的，來自不同渠道的?；蚱渌倚蠡祀s使得牛和其他動(dòng)物受到病原體的影響，飼養(yǎng)場(chǎng)的?；蚱渌膭?dòng)物普遍感染。運(yùn)輸和飲食變化的應(yīng)激反應(yīng)降低了牛和其他動(dòng)物的免疫抵抗力。另外，?；蚱渌倚笳粘哪翀?chǎng)遷徙到飼養(yǎng)場(chǎng)時(shí)，秋天惡劣的天氣更進(jìn)一步增加生病的危險(xiǎn)。當(dāng)它們剛到達(dá)飼養(yǎng)場(chǎng)或不久以后，這些環(huán)境(因素)一齊引起?；蚱渌膭?dòng)物呼吸系統(tǒng)疾病的高發(fā)病率。為了降低飼養(yǎng)場(chǎng)中牛和其他家畜呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率及嚴(yán)重性，在到達(dá)飼養(yǎng)場(chǎng)的時(shí)候給牛和其他的飼養(yǎng)場(chǎng)動(dòng)物施用抗菌劑已經(jīng)成為慣例。不使用抗菌劑，牛呼吸系統(tǒng)疾病(BRD)通常指歸因于多因素病因的“牛呼吸系統(tǒng)疾病綜合癥”，它已成為引起全世界乳品業(yè)和牛肉工業(yè)經(jīng)濟(jì)損失的原因之一。過高的死亡率、體重增加的減少以及治療和預(yù)防的成本置予該工業(yè)沉重的負(fù)擔(dān)。因呼吸系統(tǒng)疾病引起死亡的成本損失在全世界不等。在美國(guó)死亡損失估計(jì)大約為每年十億美元。在歐洲各鄉(xiāng)村的損失范圍從七千五百萬到一億二千萬美元?；加信R床或亞臨床BRD的牛不能像健康動(dòng)物一樣增加體重或產(chǎn)奶。患有BRD的肉牛體重增長(zhǎng)較少，飼料轉(zhuǎn)化效率降低并經(jīng)常產(chǎn)出低品級(jí)的屠宰品。Perino L. J. and Apley Μ. , Bovine Respiratory Disease, in CURRENT VETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE),4 ED.，446-455 (Howard J. L.，Smith R. A.，eds.，1999)。已經(jīng)確認(rèn)屠宰中觀察到的亞臨床感染的牛的肺損害和體重增加的減少直接相關(guān)。Whittem T. E. etal.，J. Am. Vet. Med. Assoc.， 209 :814-818(1996)。除與死亡率和發(fā)病率相關(guān)的生產(chǎn)損失之外，與BRD治療有關(guān)的重要成本取決于各種治療劑和施用這些治療劑所需的勞動(dòng)的費(fèi)用，以及隔離和觀察這些動(dòng)物的額外勞動(dòng)的費(fèi)用。BRD的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是伴有傳染物的環(huán)境和生理應(yīng)激之間的交互作用，例如溶血性曼氏桿菌(巴斯德氏菌)、出血敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜血菌被認(rèn)為是牛上呼吸道正常菌叢的一部分。當(dāng)環(huán)境和生理應(yīng)激因素降低自然抵抗力并抑制肺部的防御機(jī)制時(shí)，上述這些微生物增殖并拓殖到下呼吸道中。另外，已知各種牛的病毒，例如牛傳染性鼻氣管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)和副流感菌3病毒(PI-3) 在肺中具有抑制免疫力的作用。類似地，豬呼吸系統(tǒng)疾病(SRD)也具有多因素的病因。由巴斯德桿菌、副豬嗜血桿菌、博德特氏菌氣管膿毒素、防線桿菌屬類胸膜肺炎、豬鏈球菌、沙門氏菌霍亂毒素和支原菌屬所引起的細(xì)菌感染可以導(dǎo)致豬呼吸系統(tǒng)疾病，造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。豬的應(yīng)激反應(yīng)諸如擁擠、混亂和遷徙以及短暫的病毒感染可能促使該疾病的加劇。任何列出的可能與BRD或SRD有關(guān)的病原體可以通過產(chǎn)生各種毒素而刺激肺中過度的炎癥進(jìn)程，所述的毒素刺激多種細(xì)胞因子的釋放并增量調(diào)節(jié)炎癥進(jìn)程，引起死亡或發(fā)病。M. haemolytica被認(rèn)為是所有這些各種生物中最毒的，它還產(chǎn)生抑制白細(xì)胞吞噬作用的白細(xì)胞毒素，進(jìn)而增強(qiáng)其拓殖于下呼吸道的能力。這一過程通常導(dǎo)致細(xì)菌性支氣管肺炎。對(duì)宿主組織的損傷是由以嗜中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞形式存在的侵染性病原體破壞受感染的細(xì)胞而造成的。由于細(xì)胞膜被損傷，釋放出花生四烯酸?；ㄉ南┧崾菢?gòu)成多種前列腺素和其它類花生酸類物質(zhì)的底物。這些生物活性物質(zhì)的釋放對(duì)促進(jìn)引起肺損傷的炎癥應(yīng)答起到?jīng)Q定性的作用。Mosier D. A. , Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac. ，13 :483-493(1997)。一般而言，對(duì)于BRD的治療應(yīng)當(dāng)致力于達(dá)到下列目標(biāo)1、控制感染-在感染過程被及早停止的動(dòng)物中，重復(fù)治療的必要大大減少(見 Apley M. D. & Fajt V. R.，Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac.，14 :291-313 (1998))。選擇適當(dāng)?shù)目咕衔飸?yīng)基于所涉及生物的抗菌敏感性、抗菌劑在呼吸道中的水平、給藥的難易、注射部位組織損傷的可能性和使治療相關(guān)聯(lián)的疼痛和緊張降到最低的劑量方案。2、將肺損傷降到最低-隨著炎癥水平和繼發(fā)肺損傷的增加，重復(fù)治療的可能性增加了并且體重增加的速率降低。Lekeux P. ,Bovine Practitioner,29 :71-75(1995) ；Scott P. R.，J. Dairy Sci.，76 (2) :414-420 (1993)。3、減少發(fā)熱(發(fā)燒)_控制感染和減少炎癥將減少發(fā)熱，由此增加了康復(fù)可能性。 伴隨發(fā)熱減少的安樂感覺還可以通過抑制與疾病和發(fā)熱相關(guān)的食欲不振而改善營(yíng)養(yǎng)攝取。多年來，抗菌素療法已經(jīng)成為BRD治療的主要方法。目前有許多有效的抗生素適于BRD的治療。一種廣譜抗生素氟苯尼考的注射劑NUFLO已經(jīng)成為全球主要的抗生素之一。NUFL0 除肌內(nèi)給藥以外還可以皮下給藥?，F(xiàn)已證明它能夠治療和控制與溶血性不動(dòng)桿菌、巴斯德氏桿菌和睡眠嗜血桿菌有關(guān)的BRD，還能夠預(yù)防易產(chǎn)生與這些細(xì)菌有關(guān)的BRD 的牛呼吸系統(tǒng)疾病。NUFLO 還能夠治療與壞死梭形桿菌和黑色素?cái)M桿菌相關(guān)的牛趾間蜂窩組織炎(蹄壞疽病、急性趾間壞死菌病、傳染性足部皮炎)。目前，需要給藥方便、穩(wěn)定的組合物來控制和預(yù)防與牛呼吸系統(tǒng)疾病和其它感染性疾病相關(guān)的感染。附圖簡(jiǎn)述

圖1是按每公斤體重皮下給藥40mg氟苯尼考溶液后在六頭牛中的血漿氟苯尼考的濃度對(duì)時(shí)間的變化。圖2是按每公斤體重皮下給藥40mg氟苯尼考溶液后在六頭牛中的血漿氟苯尼考的濃度對(duì)時(shí)間的變化。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明通過提供改良的治療牛和其它動(dòng)物呼吸系統(tǒng)疾病、細(xì)菌感染和其它感染的組合物和方法從而滿足了給藥方便、穩(wěn)定抗菌產(chǎn)品的需求。本發(fā)明也涉及一種治療動(dòng)物微生物感染的組合物，含有a)式I的化合物
權(quán)利要求
1. 一種用于治療動(dòng)物微生物感染的組合物，包括 a)選自式I的化合物
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中R是甲基或乙基的鹵代衍生物。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中R是CHCl2或CHF2。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中Z是氫，X是SO2R1或苯基，V是氫。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中R1是甲基。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的化合物是氟苯尼考。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中氟苯尼考的含量是約10% 50%w/Vo
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中氟苯尼考的含量是約30% 40%w/Vo
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中載體的量是約15% 60%w/Vo
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中甘油三醋酸酯的含量是約25% 約90%w/Vo
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中甘油三醋酸酯的含量是約25% 約60%w/Vo
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中甘油三醋酸酯的含量是約30%w/Vo
13.權(quán)利要求1所述的組合物，其中2-吡咯烷酮的含量是約30%w/Vo
14.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步含有另一種載體。
15.權(quán)利要求14所述的組合物，其中另一種載體選自甘油基縮甲醛、二甲基甲酰胺、丙二醇、聚乙二醇、二乙基異山梨酸酐、水、乙醇、丙醇、1，2_丙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、苯甲醇、二甲基異山梨酸酐、乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。
16.權(quán)利要求15所述的組合物，它進(jìn)一步含有穩(wěn)定劑。
17.權(quán)利要求16所述的組合物，其中穩(wěn)定劑是檸檬酸。
18.權(quán)利要求1所述的組合物，它進(jìn)一步含有穩(wěn)定劑。
19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中穩(wěn)定劑是檸檬酸。
20.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步含有氟尼辛。
21.權(quán)利要求20所述的組合物，它進(jìn)一步含有穩(wěn)定劑。
22.權(quán)利要求21所述的組合物，其中穩(wěn)定劑選自檸檬酸和蘋果酸。
23.權(quán)利要求6所述的組合物，它進(jìn)一步含有氟尼辛。
24.權(quán)利要求23所述的組合物，它進(jìn)一步含有穩(wěn)定劑。
25.權(quán)利要求M所述的組合物，其中穩(wěn)定劑是蘋果酸。
26.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步含有C0X-2抑制劑。
27.權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步含有阿凡曼菌素。
28.權(quán)利要求1的組合物在生產(chǎn)用于在動(dòng)物中治療牛呼吸系統(tǒng)疾病的制劑中的用途， 所述的治療包括向需要這種治療的動(dòng)物皮下給藥治療有效量的所述的組合物。
29.權(quán)利要求1的組合物在生產(chǎn)用于在動(dòng)物中治療微生物感染的制劑中的用途，所述的微生物感染選自豬呼吸系統(tǒng)疾病、蹄壞疽病、急性乳腺炎、傳染性結(jié)膜炎、子宮炎和腸炎， 所述的治療包括向需要這種治療的動(dòng)物給藥治療有效量的所述的組合物。
30.權(quán)利要求1的組合物在生產(chǎn)用于在動(dòng)物中治療牛吸吸系統(tǒng)疾病的制劑中的用途， 所述的治療包括向需要這種治療的動(dòng)物皮下給藥治療有效量的所述的組合物，其中在以 40mg/kg體重的劑量皮下給藥氟苯尼考后，隨時(shí)間的推移氟苯尼考的血漿濃度為大約5000 至大約7000ng/ml，并且其中達(dá)到峰濃度的平均時(shí)間是大約3小時(shí)至大約6小時(shí)。
31.權(quán)利要求30的用途，其中氟苯尼考是以單劑量方式給藥的。
32.權(quán)利要求30的用途，其中氟苯尼考是在首次給藥后0和48小時(shí)的時(shí)間兩次給藥劑量 20mg/kg。
全文摘要
含有氟化的氯霉素或甲砜氯霉素衍生物抗生素例如氟苯尼考的新制劑以及使用此制劑治療和預(yù)防包括牛呼吸系統(tǒng)疾病在內(nèi)的牛和豬傳染性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/655GK102342925SQ201110210760
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者A·J·溫格坦, K·A·福瑞赫夫, K·J·法馬, R·D·西蒙斯 申請(qǐng)人:先靈-普勞有限公司