專利名稱：一種含有難溶性藥物和親水凝膠材料的固體組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種含有難溶性藥物和至少一種親水凝膠材料的固體組合物。
背景技術(shù)：
近10年來，藥物高通量篩選技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用，但篩選出的活性化合物大多分子量高、疏水性強。據(jù)統(tǒng)計，目前至少有40%存在溶解度問題，一些藥物甚至難溶于有機溶劑。難溶性藥物在制成固體制劑時，由于藥物溶出度低，所以藥物難以達到治療所需的有效的生物利用度。傳統(tǒng)制劑處方工藝設(shè)計，往往通過提高制劑的崩解速度以改善溶出度。然而隨著國內(nèi)研究難溶性藥物發(fā)展，尤其在做仿制藥時，審局要求應(yīng)在不同介質(zhì)下(至少四條基本介質(zhì))比較對照制劑和仿制品的溶出曲線，無形之中加大了研發(fā)難度，研究中常常會出現(xiàn)崩解快而最終溶出不完全的現(xiàn)象。因此藥劑學(xué)領(lǐng)域研究人員一直尋求各種各樣的技術(shù)來改善藥物的溶解性能，提高藥物的生物利用度并增進療效、降低毒性。然而這些技術(shù)包括對合成水溶性前體藥物、采用環(huán)糊精包合技術(shù)、表面活性劑增溶、固體分散技術(shù)、微乳、聚合物納米粒、脂質(zhì)系統(tǒng)及納米混懸劑等可解決一些難溶性藥物的低生物利用度問題，均存在載藥量低、穩(wěn)定性較差及制備工藝復(fù)雜等問題，不適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。在口服制劑中，親水凝膠材料主要作為片劑黏合劑、薄膜包衣材料和緩控釋片劑的骨架材料；在局部用制劑中，最主要是作為眼科制劑的助懸劑和增稠劑，也可以作為凝膠劑和軟膏劑的乳化劑、混懸劑和穩(wěn)定劑使用。實驗過程中意外發(fā)現(xiàn)，在不加入常規(guī)增溶劑表面活性劑的情況，加入一定量的親水凝膠材料，按照普通制劑的制備方法，就能極大地促進難溶性藥物的溶出度，達到表面活性劑所起的作用，甚至更好于表面活性劑，避免在溶出過程中出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。同時，表面活性劑雖然有較強的增溶作用，但是此類增溶劑及其代謝產(chǎn)物在機體內(nèi)易引起生物學(xué)變化，長期使用可能引起的毒副作用包括毒性、對生育繁殖的影響、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種既能有效提高難溶性藥物的溶出，同時制備工藝簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的固體組合物，該固體組合物通過常規(guī)輔料(非表面活性劑)的使用，就能達到促進難溶性藥物溶出，提高生物利用度的作用，且不存在體內(nèi)安全性問題。本發(fā)明人借鑒親水凝膠材料制成緩釋制劑的原理緩釋制劑口服后遇消化液發(fā)生水化作用生成凝膠，藥物通過凝膠骨架溶蝕方式全部釋放，從而提高生物利用度?；谠撛?，本發(fā)明人作了深入研究，意外地發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)口服制劑中常用作片劑黏合劑或薄膜包衣材料的親水凝膠材料，填充于含有難溶性藥物的藥學(xué)可接受的載體(賦形劑)中，能起到助溶劑作用，大大提高難溶性藥物的溶出。
換句話說，本發(fā)明涉及1) 一種固體組合物，含有難溶性藥物和至少一種親水凝膠材料，其特征在于親水凝膠材料為助溶劑，能促進難溶性藥物的溶出，而非黏合劑或薄膜包衣材料；2) 一種制備含有難溶性藥物和至少一種親水凝膠材料的固體組合物的方法，其特征在于難溶性藥物和至少一種親水凝膠材料以及藥學(xué)上可接受的崩解劑、填充劑、助流劑、 粘合劑，并任選含有其它藥用輔料或載體。3) 一種固體組合物，含有難溶性藥物和至少一種親水凝膠材料，其特征在于親水凝膠材料為助溶劑，同時也可以用作黏合劑或薄膜包衣材料；上述1)、2)、；3)的親水凝膠材料，包括親水凝膠材料包括天然產(chǎn)物、纖維素衍生物、非纖維素多糖和丙烯酸樹脂及乙烯基聚合物。上述纖維素衍生物包括羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙甲纖維素。優(yōu)選羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素，特別是羥丙纖維素， 可以獲得難溶性藥物的溶出性優(yōu)異的固體制劑。將難溶性藥物與各種類型賦型劑或載體如填充劑、助溶劑、崩解劑、黏合劑、矯味劑等進行混合，然后將混合物成形，由此制備成口服固體劑型。其所述助溶劑即為親水凝膠材料。本發(fā)明提供的親水凝膠材料可以大大提高難溶性藥物的溶出性，其所述固體組合物中含有至少一種親水凝膠材料為助溶劑，而不是在傳統(tǒng)固體制劑中常用作黏合劑或薄膜包衣材料，用量(W/W)為2% 8%，優(yōu)選用量為3% 6%，更優(yōu)選于3.5% 5%。本發(fā)明提供的固體組合物含有至少一種親水凝膠材料為助溶劑。對于在固體制劑中常用作黏合劑或薄膜包衣的親水凝膠材料，也適用于本發(fā)明的藥物組合物中。同時，本發(fā)明涉及的固體組合物，其特征在于，所述的難溶性藥物選自血管緊張素 11受體拮抗劑類降壓藥物、鈣通道阻滯劑類降壓藥物或非典型抗精神分裂癥藥物。上述的難溶性藥物，其特征在于，所述血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物選自氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦或奧美沙坦酯。上述的難溶性藥物，其特征在于，所述鈣通道阻滯劑類降壓藥物選自氨氯地平、非洛地平、硝苯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽。上述的難溶性藥物，其特征在于，所述非典型抗精神分裂癥選自伊潘立酮或布南色林。對于用于本發(fā)明的親水凝膠材料，可以提高難溶性藥物的溶出度。其特征在于在難溶性藥物主要是通過骨架溶蝕來釋放藥物，骨架與水形成凝膠層，同時骨架中難溶性藥物的存在阻止了水分進一步滲入后的凝膠形成，導(dǎo)致骨架溶蝕加快。對于具有上述所具有親水凝膠材料為填充劑的難溶性藥物，在不同溶出介質(zhì)中釋藥的差異主要與藥物在不同溶出介質(zhì)中的溶解度有關(guān)，一般隨其溶解度的增加而加快。這一特點更符合現(xiàn)有仿制藥研究的國情，可以大大提高仿制藥的質(zhì)量和藥效。對于上述作為助溶劑的親水凝膠材料，在制備過程中因其釋藥變異小、工藝簡單、 安全性高、輔料成本低廉、開發(fā)周期短、易投入工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點，可以解決難溶性藥物的低溶出、生物利用度低等問題。
具體實施方式
實施例1布南色林片制備(以每1000片量計)
權(quán)利要求
1.一種固體組合物，其特征在于，所述的組合物含有難溶性藥物和親水凝膠材料，其中親水凝膠材料選自天然產(chǎn)物、纖維素衍生物、非纖維素多糖、丙烯酸樹脂或乙烯基聚合物， 親水凝膠材料用作助溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的親水凝膠材料的用量(W/W) 為2% 8%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的親水凝膠材料的用量(W/W) 為3% 6%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的親水凝膠材料的用量(W/W) 為 3. 5% 5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的纖維素衍生物選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或羥乙甲纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體組合物，其特征在于，所述的纖維素衍生物為羥丙甲纖維素或羥丙纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的難溶性藥物選自血管緊張素II受體拈抗劑類降壓藥物、鈣通道阻滯劑類降壓藥物或非典型抗精神分裂癥藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的難溶性藥物，其特征在于，所述血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物選自氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦或奧美沙坦酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的難溶性藥物，其特征在于，所述鈣通道阻滯劑類降壓藥物選自氨氯地平、非洛地平、硝苯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的難溶性藥物，其特征在于，所述非典型抗精神分裂癥藥物選自伊潘立酮或布南色林。
全文摘要
本文提供一種含有難溶性藥物和親水凝膠材料的固體組合物，其特征在于藥物組合物含有至少一種親水凝膠材料用作助溶劑，能優(yōu)異提高難溶性藥物的溶出性，其中所述親水凝膠材料為非傳統(tǒng)固體制劑的黏合劑或薄膜包衣材料。
文檔編號A61K47/38GK102274162SQ20111021911
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者宋雪梅, 郭夏, 黃雪 申請人:無錫萬全醫(yī)藥技術(shù)有限公司