專利名稱：膠粘貼片和貼片制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膠粘貼片和貼片制劑，其在粘貼期間減少了皮膚刺激。
背景技術(shù)：
旨在用于覆蓋和保護(hù)皮膚、經(jīng)皮給藥等的膠粘貼片和貼片制劑，需要具有充分的皮膚粘附性并減少皮膚刺激。皮膚刺激概略地分為在粘貼期間的刺激和在剝離時的刺激。在粘貼期間的皮膚刺激包括化學(xué)刺激、物理刺激、由閉塞而造成的刺激等。已知的是，通過將壓敏膠粘劑層的組合物變成刺激性較少的另一種組合物，能夠減輕化學(xué)刺激。還已知的是，例如通過提高膠粘貼片或貼片制劑整體的拉伸性和透濕性，能夠減輕由閉塞造成的刺激。拉伸性和透濕性顯著地取決于背襯。然而，在旨在用于經(jīng)皮給藥的貼片制劑中， 例如有如下情況，壓敏膠粘劑層的組合物和背襯對藥物的皮膚滲透性發(fā)揮相當(dāng)大的影響， 且從使膠粘貼片或貼片制劑履行其功能的觀點來看，這可能對壓敏膠粘劑層組合物和背襯的選擇施加限制。同時，迄今已經(jīng)嘗試以減輕在剝離時的皮膚刺激。在剝離時的皮膚刺激顯著地可歸因于由于角質(zhì)層分離而造成的物理刺激等。專利文獻(xiàn)，例如JP-A-5-6M60、 JP-A-5-139960、JP-A-6-319792和JP-A-6-343685包括如下描述，即主要通過調(diào)節(jié)壓敏膠粘劑層的材料性能，能夠減輕這種刺激。然而，尚不知道如何調(diào)節(jié)壓敏膠粘劑層的材料性能，從而減輕當(dāng)粘貼膠粘貼片或貼片制劑時出現(xiàn)的物理皮膚刺激。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供減少在粘貼期間出現(xiàn)的皮膚刺激的膠粘貼片和貼片制劑。為了克服所述問題，本發(fā)明人勤奮地進(jìn)行了研究。結(jié)果，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)如下項，能夠減輕在膠粘貼片或貼片制劑的粘貼期間出現(xiàn)的皮膚刺激(a)壓敏膠粘劑層的表面通過剛性擺錘自由阻尼振蕩法測定的對數(shù)衰減，和(b)當(dāng)在壓敏膠粘劑層上施加剪切應(yīng)力時出現(xiàn)的壓敏膠粘劑層的最大剪切位移。因而實現(xiàn)了本發(fā)明。本發(fā)明涉及如下項。1. 一種膠粘貼片，其包含背襯和形成在所述背襯至少一個表面上的壓敏膠粘劑層，其中(a)所述壓敏膠粘劑層的表面通過剛性擺錘自由阻尼振蕩法測定的對數(shù)衰減在 0. 03 0. 35范圍內(nèi)，且(b)所述壓敏膠粘劑層的最大剪切位移在18μπι 1，000μπι范圍內(nèi)。2.項1的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層在解除剪切應(yīng)力時由剪切位移的回復(fù)百分率是85%以上。3.項1的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層是包含聚合物和有機(jī)液體成分的交聯(lián)的壓敏膠粘劑層。4.項2的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層是包含聚合物和有機(jī)液體成分的交聯(lián)的壓敏膠粘劑層。5.項3的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層已利用外部交聯(lián)劑進(jìn)行過交聯(lián)。6.項4的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層已利用外部交聯(lián)劑進(jìn)行過交聯(lián)。7. 一種貼片制劑，其是項1 6中任一項所述的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層
進(jìn)一步含有藥物。按照本發(fā)明，通過調(diào)節(jié)(a)壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減，能夠減輕在膠粘貼片或貼片制劑的粘貼期間出現(xiàn)的皮膚刺激。而且，通過調(diào)節(jié)(b)壓敏膠粘劑層的最大剪切位移，不但能夠減輕在粘貼期間的皮膚刺激，特別是在頻繁彎曲和伸展的身體部位的皮膚刺激，而且能夠抑制膠粘貼片或貼片制劑部分或全部地從皮膚剝離。此外，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述壓敏膠粘劑層具有特定的由剪切位移的回復(fù)百分率的值。結(jié)果，能夠進(jìn)一步減輕或改進(jìn)在皮膚頻繁伸展和收縮的部位中在粘貼期間的皮膚刺激和皮膚粘附性。
具體實施例方式下面將詳細(xì)描述本發(fā)明的實施方式。在如下說明書中，術(shù)語“膠粘貼片”是指，包括用作施用至皮膚的醫(yī)療或衛(wèi)生材料的膠粘貼片和其中所述壓敏膠粘劑層含有藥物的貼片制劑兩者的概念。當(dāng)人移動時，人的皮膚伸展和收縮，且所述伸展和收縮使得移動平穩(wěn)。皮膚伸展和收縮不但出現(xiàn)在包括肘和膝的關(guān)節(jié)，而且出現(xiàn)在較少移動的部位如上臂和胸部。因此，在皮膚上粘貼膠粘貼片期間，防止了在下面的皮膚部分伸展和收縮，且所得到的應(yīng)力是物理刺激的原因。按照本發(fā)明，在配置包含背襯和形成在所述背襯至少一個表面上的壓敏膠粘劑層的膠粘貼片的同時，對壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減以及在其上施加剪切應(yīng)力時壓敏膠粘劑層的最大剪切位移進(jìn)行調(diào)節(jié)。結(jié)果，減輕了在皮膚上粘貼膠粘貼片期間出現(xiàn)的皮膚刺激， 即可歸因于在皮膚上粘貼膠粘貼片期間產(chǎn)生的應(yīng)力的物理皮膚刺激。具體地，在本發(fā)明的膠粘貼片中，(a)壓敏膠粘劑層的表面通過剛性擺錘自由阻尼振蕩法測定的對數(shù)衰減在 0. 03 0. 35范圍內(nèi)，且(b)當(dāng)在其上施加剪切應(yīng)力時，所述壓敏膠粘劑層的最大剪切位移在18μπι 1，000 μ m范圍內(nèi)。< (a)壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減>在壓敏膠粘劑層的表面具有大的對數(shù)衰減值的情況下，在皮膚和壓敏膠粘劑層之間的界面出現(xiàn)相當(dāng)大的應(yīng)力衰減，且應(yīng)力的這種衰減引起皮膚刺激。因此，通過減小壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減，能夠減輕皮膚刺激。當(dāng)在23°C的樣品溫度下檢查時，本發(fā)明膠粘貼片的壓敏膠粘劑層的表面需要具有在0. 03 0. 35范圍內(nèi)的對數(shù)衰減。此外，優(yōu)選的是，在23°C 40°C內(nèi)的任何樣品溫度下， 壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減在0. 03 0. 35范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0. 05 0. 30范圍內(nèi)。當(dāng)膠粘貼片的壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減在0. 03 0. 35范圍內(nèi)時，良好地減輕了在粘貼期間的皮膚刺激。在壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減超過0. 35的情況下，在皮膚表面上出現(xiàn)大的應(yīng)力衰減，因此，例如在粘貼期間易于出現(xiàn)皮膚刺激如疼痛或不舒服的感受。另一方面，在壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減低于0. 03的情況下，壓敏膠粘劑層具有太低的粘度，且有未獲得充分的皮膚粘附性的情況。在本發(fā)明中，壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減通過剛性擺錘自由阻尼振蕩法測定，且利用常用的剛性擺錘型粘彈計進(jìn)行測量。該剛性擺錘型粘彈計是基于按照iso(國際標(biāo)準(zhǔn)化組織)1522中規(guī)定的剛性擺錘自由阻尼振蕩法的測量原理的設(shè)備。其實例包括由 A&D株式會社(A&D Company,Ltd)制造的RPT-3000W。關(guān)于本發(fā)明的膠粘貼片，使用直徑是 4mm的圓柱型黃銅刀刃(brass edge)和慣性力矩是6X 10 · cm2且質(zhì)量是13g的剛性擺錘，對寬度是IOmm的樣品進(jìn)行測量。壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減受包含在壓敏膠粘劑層中的成分的種類和含量影響。其對數(shù)衰減主要取決于構(gòu)成壓敏膠粘劑層的聚合物的種類和分子量。因此，為了將壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減調(diào)節(jié)至在上述范圍內(nèi)的值，必須考慮用于形成壓敏膠粘劑層的聚合物的種類和分子量以及壓敏膠粘劑層中聚合物的含量。從完成本發(fā)明目的的觀點來看，包含在壓敏膠粘劑層中的聚合物優(yōu)選是丙烯酸類聚合物或橡膠型聚合物，且特別優(yōu)選是丙烯酸類聚合物，如后面將要描述的。聚合物的絕對分子量優(yōu)選是1 X IO5 6 X IO6 (利用凝膠滲透色譜儀/多角度激光光散射檢測器測定的值；同樣適用于下文中)，更優(yōu)選是 3 X IO5 5 X IO6,還更優(yōu)選是1 X IO6 4X IO60存在如下趨勢，即聚合物的絕對分子量越高，壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減越低。盡管壓敏膠粘劑層中的聚合物的含量取決于聚合物的種類和分子量，但是該聚合物的含量優(yōu)選是30重量％ 95重量％，更優(yōu)選30重量％ 90重量％。存在如下趨勢，即聚合物的含量越高，壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減越低。將壓敏膠粘劑層交聯(lián)也改變壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減。從將壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減調(diào)節(jié)至在上述范圍內(nèi)的值的觀點來看，優(yōu)選的是將壓敏膠粘劑層交聯(lián)。 將壓敏膠粘劑層交聯(lián)傾向于導(dǎo)致壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減降低。后面將描述用于交聯(lián)的技術(shù)等。在旨在用于經(jīng)皮給藥的貼片制劑中，因為存在構(gòu)成壓敏膠粘劑層的組合物和其組成比率影響藥物的皮膚滲透性的情況，所以可能對壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減的調(diào)節(jié)帶來限制。然而，壓敏膠粘劑層的交聯(lián)對藥物的皮膚滲透性發(fā)揮相對有限的影響。因此，在避免藥物劣化的同時，通過設(shè)定用于將壓敏膠粘劑層交聯(lián)的條件，能夠調(diào)節(jié)壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減。通過調(diào)節(jié)壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減，能夠提高壓敏膠粘劑層厚度和背襯的選擇自由度。結(jié)果，通過調(diào)節(jié)壓敏膠粘劑層的厚度或背襯，可以調(diào)節(jié)藥物的皮膚滲透性。< (b)壓敏膠粘劑層的最大剪切位移>在皮膚和壓敏膠粘劑層之間的界面出現(xiàn)的衰減后剩余的應(yīng)力通過壓敏膠粘劑層的變形而被吸收。本發(fā)明的膠粘貼片能夠經(jīng)歷18 μ m 至多1，000 μ m,優(yōu)選20 μ m 500 μ m的剪切
位移，而不經(jīng)受內(nèi)聚破壞或界面分離。通過由此將壓敏膠粘劑層的最大剪切位移調(diào)節(jié)至在18 μ m 1，000 μ m范圍內(nèi)的值，不但能夠減輕在粘貼期間的皮膚刺激，而且使得膠粘貼片不易于部分或全部地從皮膚剝離。在壓敏膠粘劑層的最大剪切位移低于18 μ m的情況下，未獲得充分的對皮膚的順應(yīng)性，因而易于重復(fù)發(fā)生微分離和重粘貼，從而導(dǎo)致物理刺激。另一方面，在壓敏膠粘劑層的最大剪切位移超過1，000 μ m的情況下，盡管該膠粘貼片具有令人滿意的對皮膚的順應(yīng)性， 但作為剪切位移的結(jié)果，衣服等易于粘附至壓敏膠粘劑層暴露的邊緣。因此，該膠粘貼片傾向于部分或全部地從皮膚剝離。壓敏膠粘劑層的界面分離暗示了膠粘貼片的部分或全部剝離的可能性。而且，在出現(xiàn)內(nèi)聚破壞的情況下，不可能獲得后面將描述的由剪切位移的回復(fù)百分率。另外，凝集破壞是在膠粘貼片使用之后所謂的“膠粘劑殘余物”的原因。在本發(fā)明中，按照美國材料試驗學(xué)會(American Society for Testing Materials) (ASTM)標(biāo)準(zhǔn)D3654中規(guī)定的程序A，在23°C下測量膠粘貼片的壓敏膠粘劑層的最大剪切位移。順便提及，在測量中，采用了(樣品寬度)X24mm的粘附面積，且施加負(fù)荷， 從而使得每24mm樣品寬度的剪切應(yīng)力是1N。把完成變形時的剪切位移視為壓敏膠粘劑層的最大剪切位移(dm)。壓敏膠粘劑層的最大剪切位移顯著地受壓敏膠粘劑層的厚度影響。因此通過調(diào)節(jié)壓敏膠粘劑層的厚度，可以調(diào)節(jié)壓敏膠粘劑層的最大剪切位移。壓敏膠粘劑層的剪切位移 (d)通常由如下方程式(1)表示。d = H/(GX σ) (1)在方程式(1)中，G是壓敏膠粘劑層的剛性模量，σ是每單位面積的剪切應(yīng)力，且 H是壓敏膠粘劑層的厚度。如方程式(1)所示，壓敏膠粘劑層越厚，壓敏膠粘劑層的剪切位移越大。因此，從順應(yīng)皮膚大的伸展/收縮的能力的觀點來看，較大的壓敏膠粘劑層厚度是有利的。然而，在壓敏膠粘劑層的厚度太大的情況下，因為壓敏膠粘劑層的暴露邊緣具有較大的面積，所以當(dāng)粘貼膠粘貼片時，衣服等易于粘附至壓敏膠粘劑層。結(jié)果，這種膠粘貼片易于部分或全部地剝離。因此，壓敏膠粘劑層的厚度優(yōu)選是70 μ m 300 μ m,更優(yōu)選80 μ m 250 μ m。壓敏膠粘劑層的最大剪切位移還受包含在壓敏膠粘劑層中的成分的種類和含量影響。另外，其最大剪切位移主要取決于構(gòu)成壓敏膠粘劑層的聚合物的種類、分子量和交聯(lián)度。從將壓敏膠粘劑層的最大剪切位移調(diào)節(jié)至在上述范圍內(nèi)的值的觀點來看，優(yōu)選的聚合物是丙烯酸類聚合物和橡膠型聚合物。特別優(yōu)選的是丙烯酸類聚合物。此外，絕對分子量是1 X IO5 6 X IO6的聚合物是優(yōu)選的，且絕對分子量是3 X IO5 5 X 106、特別是1 X IO6 4X IO6的聚合物是更優(yōu)選的。一般地，例如隨著壓敏膠粘劑層中包含的聚合物的重量比例減小，壓敏膠粘劑層的最大剪切位移傾向于增加，盡管其最大剪切位移還取決于壓敏膠粘劑層中包含的聚合物的種類。此外，存在如下趨勢，即壓敏膠粘劑層的交聯(lián)度越高，其最大剪切位移越小。<由剪切位移的回復(fù)百分率>為了施用至皮膚且已經(jīng)響應(yīng)皮膚的伸展/收縮移動而變形的膠粘貼片以后可以順應(yīng)皮膚的下一次伸展/收縮移動，膠粘貼片需要由剪切位移回復(fù)，而不經(jīng)受壓敏膠粘劑層的內(nèi)聚破壞。因此，在本發(fā)明的膠粘貼片中，壓敏膠粘劑層在解除剪切應(yīng)力時由剪切位移的回復(fù)百分率優(yōu)選是85%以上，更優(yōu)選是90%以上。當(dāng)其由剪切位移的回復(fù)百分率是85% 以上時，剪切位移的效果能夠長時期得以保持。另一方面，即使當(dāng)由剪切位移的回復(fù)百分率低于85%時，在將膠粘貼片施用至皮膚不頻繁伸展和收縮的部位時，這種低回復(fù)百分率仍發(fā)揮了輕微的影響。然而，當(dāng)將該膠粘貼片施用至皮膚重復(fù)地伸展和收縮的部位時，有減輕由剪切變形而造成的應(yīng)力的效果可能容易失去的可能性。
在本發(fā)明中，由剪切位移的回復(fù)百分率能夠使用如下方程式( ，由壓敏膠粘劑層的最大剪切位移(dm)和在解除剪切應(yīng)力后剩余的殘余剪切位移(cU確定。由剪切位移的回復(fù)百分率(％ ) = (dm_dr)/dmX100(2)為了提高由剪切位移的回復(fù)百分率，有效的是將壓敏膠粘劑層交聯(lián)。然而，應(yīng)當(dāng)注意，過高的交聯(lián)度導(dǎo)致壓敏膠粘劑層的最大剪切位移下降。因此，需要將壓敏膠粘劑層適度交聯(lián)，且交聯(lián)度能夠通過選擇后面將描述的交聯(lián)劑的種類、交聯(lián)劑的用量、交聯(lián)條件等而進(jìn)行調(diào)節(jié)。<壓敏膠粘劑層>壓敏膠粘劑層能夠通過如下操作形成將聚合物作為主要成分，任選地與其它成分如藥物、增粘劑和有機(jī)液體成分一起添加至溶劑中，將所述成分混合在一起而獲得壓敏膠粘劑層形成用組合物，通過諸如涂布、粘附、熔融粘結(jié)或熔化粘結(jié)的技術(shù)在剝離襯墊或背襯上形成組合物層，并干燥所述組合物層。從皮膚粘附性的觀點來看，優(yōu)選的是壓敏膠粘劑層是疏水性壓敏膠粘劑層。因此，不含水的壓敏膠粘劑層(非吸水性壓敏膠粘劑層)是優(yōu)選的。從這個觀點來看，優(yōu)選的是用于制備壓敏膠粘劑層形成用組合物的溶劑是有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、苯、正己烷、乙酸乙酯或丙酮。在下文中，除非另有說明，否則構(gòu)成壓敏膠粘劑層的成分的含量按照基于壓敏膠粘劑層形成用組合物除了溶劑之外的總重量的重量％表示。用于構(gòu)成壓敏膠粘劑層的聚合物沒有特別限制。其實例包括丙烯酸類聚合物； 苯乙烯/二烯/苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯/ 丁二烯/苯乙烯嵌段共聚物)；橡膠型聚合物如聚異戊二烯、聚異丁烯和聚丁二烯；有機(jī)硅聚合物如硅橡膠、二甲基聚硅氧烷和二苯基聚硅氧烷；乙烯基醚聚合物如聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基乙基醚)和聚(乙烯基異丁基醚)；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯/ 乙烯共聚物；和由羧酸酯成分例如對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯或鄰苯二甲酸二甲酯，和多元醇成分例如乙二醇形成的聚酯型聚合物。在本發(fā)明中，從獲得其中(a)壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減，(b)壓敏膠粘劑層的最大剪切位移，以及由壓敏膠粘劑層的剪切位移的回復(fù)百分率在上面示出的各自范圍內(nèi)的壓敏膠粘劑層的觀點來看，優(yōu)選的是使用丙烯酸類聚合物、橡膠型聚合物等作為用于構(gòu)成壓敏膠粘劑層的聚合物。更優(yōu)選的是使用丙烯酸類聚合物。丙烯酸類聚合物優(yōu)選是通過將一種以上官能單體與作為主要單體成分的一種以上(甲基)丙烯酸烷基酯((甲基)丙烯酸的烷基酯)共聚而獲得的聚合物。具體地，由60 重量％ 99重量％ (優(yōu)選65重量％ 95重量％，基于構(gòu)成丙烯酸類聚合物的所有單體的總重量)一種以上(甲基)丙烯酸烷基酯和作為剩余物的一種以上官能單體形成的共聚物是優(yōu)選的。用于構(gòu)成丙烯酸類聚合物的(甲基)丙烯酸烷基酯(在下文中還稱為“主要單體成分”)通常是其中所述烷基各自是碳原子數(shù)為4 13的直鏈或支鏈烷基(例如，丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基或十三烷基)的烷基酯。使用選自這些酯中的一種以上。可以使用具有碳原子數(shù)為1 3的烷基(例如，甲基、乙基或異丙基)的(甲基) 丙烯酸烷基酯，和/或具有碳原子數(shù)為14以上的烷基(例如，十四烷基、十五烷基或十六烷基)的(甲基)丙烯酸烷基酯與具有碳原子數(shù)為4 13的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯的組合，只要所得到的丙烯酸類聚合物不殘留在剝離襯墊或被粘物上即可。在這種情況下，優(yōu)選的是，基于具有碳原子數(shù)為4 13的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯，具有碳原子數(shù)為 1 3的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯和/或具有碳原子數(shù)為14以上的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量是20重量％以下。要與(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的官能單體是如下單體，其在分子中具有至少一個參與共聚反應(yīng)的不飽和雙鍵且在側(cè)鏈中進(jìn)一步具有官能團(tuán)。其實例包括含羧基的單體如(甲基)丙烯酸、衣康酸和馬來酸酐；含羥基的單體如(甲基)丙烯酸-ι-羥基乙酯、 (甲基)丙烯酸-2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-羥基丙酯和(甲基)丙烯酸-3-羥基丙酯；含酰胺基的單體如(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺和N-(丁氧基甲基)(甲基)丙烯酰胺；含氨基的單體如(甲基)丙烯酸-2-( 二乙基氨基)乙酯和(甲基)丙烯酸-2-(叔丁基氨基)乙酯；含磺基的單體如(甲基)丙烯酸-2-磺基乙酯；含環(huán)氧基的單體如(甲基)丙烯酸縮水甘油酯；含氮丙啶基的單體如(甲基)丙烯酸-2-(氮丙啶-1-基)乙酯；含烯丙基的單體如(甲基)丙烯酸烯丙酯；含異氰酸酯基的單體如(甲基)丙烯酸-2-異氰酸根合乙酯；以及含烷氧基的單體如(甲基)丙烯酸-2-甲氧基乙酯。能夠選擇和使用一種以上上述官能單體。從壓敏膠粘劑層的壓敏膠粘性能和內(nèi)聚性、包含在壓敏膠粘劑層中的藥物的釋放性能等的觀點來看，優(yōu)選的是使用含羧基的單體。 特別優(yōu)選地，使用(甲基)丙烯酸。在本發(fā)明中，可以將通過將(甲基)丙烯酸烷基酯(主要單體成分)和官能單體與一種以上其它單體一起共聚而獲得的共聚物用作丙烯酸類聚合物。所述其它單體的實例包括(甲基)丙烯腈，乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基甲基吡咯烷酮，2-、3_或4-乙烯基吡啶，N-乙烯基哌啶酮，4-或5-乙烯基嘧啶，乙烯基哌嗪，乙烯基吡咯，1-或2-乙烯基咪唑，N-乙烯基己內(nèi)酰胺以及2-或5-乙烯基:聰唑。能夠從這些中選擇一種以上并加以使用?；?甲基)丙烯酸烷基酯(主要單體成分)和官能單體的總重量，這種其它單體的含量通常是約0重量％ 40重量％，優(yōu)選是約10重量％ 30重量％。待用于本發(fā)明中的丙烯酸類聚合物的優(yōu)選實例包括由65重量％ 99重量％ (甲基)丙烯酸-2-乙基己酯和1重量％ 35重量％ (甲基)丙烯酸形成的共聚物以及由60 重量％ 99重量％ (甲基)丙烯酸-2-乙基己酯和1重量％ 40重量％ N-乙烯基吡咯烷酮形成的共聚物。如上所述，丙烯酸類聚合物可以以優(yōu)選30重量％ 95重量％，更優(yōu)選30重量％ 90重量％的量弓丨入到壓敏膠粘劑層中。在本發(fā)明中，壓敏膠粘劑層可以是未經(jīng)歷交聯(lián)處理的非交聯(lián)的壓敏膠粘劑層。然而，優(yōu)選的是，壓敏膠粘劑層是經(jīng)歷了交聯(lián)處理的交聯(lián)的壓敏膠粘劑層。交聯(lián)技術(shù)的實例包括物理交聯(lián)處理如利用光(紫外線)照射和利用放射線(Y射線)照射，及化學(xué)交聯(lián)處理如使用用于內(nèi)部交聯(lián)的單體和將外部交聯(lián)劑引入到壓敏膠粘劑層中。從壓敏膠粘劑層的穩(wěn)定性的觀點來看，化學(xué)交聯(lián)處理是優(yōu)選的。合適的外部交聯(lián)劑包括異氰酸酯化合物如三官能異氰酸酯，有機(jī)過氧化物如二?；^氧化物(例如，過氧化二苯甲酰)，有機(jī)金屬鹽，金屬醇化物，金屬螯合物(例如，乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁)以及多官能化合物(例如，多官能外部交聯(lián)劑)。用于內(nèi)部交聯(lián)的合適單體包括用于內(nèi)部交聯(lián)的多官能單體，如二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯?？梢詫⑦@些交聯(lián)劑的任何一種用于完成本發(fā)明的目的，且可以在考慮聚
8合物的種類、壓敏膠粘劑層的其它成分如有機(jī)液體成分的種類和含量等的同時，選擇合適的交聯(lián)劑。在使用利用含羧基的單體如丙烯酸作為共聚單體而獲得的聚合物的情況下，優(yōu)選的是采用異氰酸酯化合物或金屬螯合物。從交聯(lián)度的觀點來看，相對于壓敏膠粘劑層中包含的聚合物每100重量份，外部交聯(lián)劑的用量優(yōu)選是0. 05重量份 5重量份，更優(yōu)選是 0. 1重量份 1重量份。在要進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)處理的情況下，優(yōu)選的是對壓敏膠粘劑層進(jìn)行熱處理從而促進(jìn)其交聯(lián)。熱處理條件中的因素的實例包括加熱時間和加熱溫度。有如下趨勢，即加熱溫度越高和加熱時間越長，壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減越低。存在如下情況，即壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減還可以通過調(diào)節(jié)加熱氣氛的濕度或通過調(diào)節(jié)從壓敏膠粘劑層的形成至熱處理開始的時間周期而調(diào)節(jié)。即，盡管可以在壓敏膠粘劑層形成后迅速對其進(jìn)行熱處理， 但是可以使用如下方法將壓敏膠粘劑層在非高溫條件，例如0°c 40°C，優(yōu)選0°C 30°C 下儲存特定時間，例如8小時 120小時，優(yōu)選12小時 96小時，然后進(jìn)行熱處理，從而熱交聯(lián)所述壓敏膠粘劑層。該熱處理能夠在例如50°C 100°C，優(yōu)選60°C 80°C的溫度下進(jìn)行例如約3小時 約120小時，優(yōu)選約6小時 約96小時，更優(yōu)選約M小時 約72小時的時間段。優(yōu)選的是，在低氧條件下，例如在氧濃度是10體積％以下，優(yōu)選5體積％以下的氣氛中，進(jìn)行熱處理。在將橡膠型聚合物用作用于構(gòu)成壓敏膠粘劑層的聚合物的情況下或者在其它情況下，可以引入增粘劑如松香樹脂、聚萜烯樹脂、氧茚-茚樹脂、石油樹脂、萜烯-酚樹脂或二甲苯樹脂，從而賦予適度的壓敏膠粘性能?？梢詥为毷褂眠@種增粘劑中的一種，或者可以使用其兩種以上的混合物。石油樹脂的實例包括脂族(C5-衍生的)石油樹脂，芳族(C9-衍生的)石油樹脂，共聚物型(C5-C9-衍生的)石油樹脂以及通過將芳族(C9-衍生的)石油樹脂部分或全部氫化而獲得的脂環(huán)族飽和烴樹脂。脂環(huán)族飽和烴樹脂優(yōu)選是通過環(huán)球法測量的軟化點為90°C 150°C的樹脂。在引入一種以上增粘劑的情況下，相對于每100重量份的所有聚合物，其總含量的合適范圍是10重量份 100重量份。從實現(xiàn)本發(fā)明目的的觀點來看，優(yōu)選的是將有機(jī)液體成分引入到壓敏膠粘劑層中。有機(jī)液體成分沒有特別限制，只要所述成分在室溫(25°C)下是液體即可。在使用兩種以上有機(jī)液體成分的混合物的情況下，這些成分沒有特別限制，只要最終混合物在室溫 (250C )下是液體即可。其實例包括高級醇如油醇和辛基十二醇；多元醇如丙三醇、乙二醇和聚丙二醇；高級脂肪酸如辛酸和油酸；脂肪酸酯如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和油酸乙酯；多元酸的酯如癸二酸二乙酯和己二酸二異丙酯；多元醇/脂肪酸酯如二丙三醇三異硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、丙二醇二辛酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯；聚氧乙烯烷基醚如聚氧乙烯月桂基醚；烴如角鯊?fù)楹鸵后w石蠟；植物油如橄欖油和蓖麻油；硅油；吡咯烷酮及其衍生物如N-甲基吡咯烷酮和N-十二烷基吡咯烷酮；以及亞砜如癸基甲基亞砜?？梢詥为毷褂眠@些物質(zhì)中的一種，或者可以使用其兩種以上的混合物。在含有藥物的貼片制劑的情況下，從改進(jìn)藥物的皮膚滲透性的觀點來看，優(yōu)選的是，使用高級醇、脂肪酸酯、多元醇/脂肪酸酯等作為有機(jī)液體成分。從獲得其中壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減和壓敏膠粘劑層的最大剪切位移在上面示出的各自范圍內(nèi)的壓敏膠粘劑層的觀點來看，有機(jī)液體成分以優(yōu)選5重量％ 70重量％，更優(yōu)選10重量％ 70重量％的量引入。隨著有機(jī)液體成分的含量增加，壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減傾向于變得更高，且壓敏膠粘劑層的最大剪切位移傾向于增加，盡管這種傾向還取決于有機(jī)液體成分的種類。< 背襯 >優(yōu)選的是，待用于本發(fā)明的膠粘貼片中的背襯由如下材料構(gòu)成其對于藥物和其它物質(zhì)是實質(zhì)上不可滲透的，即防止壓敏膠粘劑層的活性成分、添加劑和其它成分穿過背襯且經(jīng)過背面損失而引起含量降低的材料。在本發(fā)明中，可以將由單獨樹脂或單獨金屬箔構(gòu)成的膜或者這種膜的層疊體用作背襯。可以使用多孔體與樹脂膜的層疊體，從而改進(jìn)背襯和壓敏膠粘劑層之間的膠粘性 (錨固效果)。在這種情況下，壓敏膠粘劑層形成在層疊體的多孔體側(cè)上。多孔體的實例包括多孔膜和片材。當(dāng)術(shù)語“片材”是指厚度為200 μ m以上時，優(yōu)選的是，使用多孔膜。所述多孔膜可以是單層膜或多層膜。合適的是產(chǎn)生錨固效果從而抑制壓敏膠粘劑層相對于多孔體移動的多孔膜。其具體實例包括機(jī)械穿孔的紙、機(jī)織布、無紡布、針織布、膜和金屬箔，以及這些材料的層疊體。從可操作性等的觀點來看，其中特別優(yōu)選的是紙、機(jī)織布、無紡布和這些的層疊體。特別地，無紡布是優(yōu)選的。多孔體和樹脂膜可以由相同的材料制成，或者其材料可以不同。多孔物體和樹脂膜能夠通過已知方法而互相層疊。例如，可以將各種添加劑如抗氧化劑、顏料和抗靜電劑引入到多孔物體和樹脂膜中，只要其引入不削弱本發(fā)明的特征即可。多孔物體和樹脂膜的表面可以經(jīng)歷處理如電暈放電處理或紫外線照射處理。構(gòu)成背襯的多孔體和樹脂膜的材料的實例包括聚酯樹脂如聚(對苯二甲酸乙二醇酯)；聚酰胺樹脂如尼龍；烯烴樹脂如聚乙烯和聚丙烯；乙烯基樹脂如包括Saran (旭化成工業(yè)株式會社(Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.)和美國陶氏化學(xué)公司(The Dow Chemical Co.，U.S.A.)的注冊商標(biāo))的聚(偏二氯乙烯)、聚(氯乙烯)和包括Surlyn (杜邦公司(Ε. I. du Pont de Nemours & Co.，Inc.)的注冊商標(biāo))的離子鍵樹脂；丙烯酸類樹脂如乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；氟碳樹脂如聚四氟乙烯；和這些的組合。構(gòu)成背襯的多孔體和樹脂膜的材料的優(yōu)選實例是聚酯樹脂和烯烴樹脂如聚丙烯和聚乙烯。特別優(yōu)選的是聚酯樹脂，例如聚(對苯二甲酸乙二醇酯)。在將機(jī)織布或無紡布用作多孔體的情況下，從確保充分的空隙量并產(chǎn)生錨固效果的觀點來看，其基重(basis weight)優(yōu)選是5g/m2 50g/m2，更優(yōu)選是10g/m2 30g/m2。待層疊至多孔體的樹脂膜可以是單層膜或多層膜。優(yōu)選的是，使用不是多孔且由對活性成分是不可滲透的樹脂制成的膜。該樹脂膜對壓敏膠粘劑層的成分透過背襯的背面從而含量減少起到抑制的作用。另外，在壓敏膠粘劑層含有藥物的情況下，有利地使用該樹脂膜，從而產(chǎn)生所謂的封閉給藥法(ODT)的效果。樹脂膜的厚度優(yōu)選是0. 5 μ m 10 μ m，更 1 ! 1 μ m 7 μ m。因此，用于本發(fā)明中的優(yōu)選背襯的實例包括由厚度是0. 5 μ m 10 μ m、更優(yōu)選是 Ιμπ 7μπ 的聚酯樹脂膜(更優(yōu)選地，聚(對苯二甲酸乙二醇酯)膜)和由聚酯樹脂(更優(yōu)選地，聚(對苯二甲酸乙二醇酯))制成且基重是5g/m2 50g/m2、優(yōu)選是10g/m2 30g/ m2的無紡布構(gòu)成的層疊膜。
順便提及，與其中使用可拉伸的背襯的情況相比，在將不可拉伸的樹脂膜用作背襯的情況下，難以減輕在粘貼期間的物理皮膚刺激。因此，本發(fā)明是更有利的，因為通過調(diào)節(jié)壓敏膠粘劑層的材料性能可以減輕物理皮膚刺激。<剝離襯墊>可以將剝離襯墊疊置在膠粘貼片的壓敏膠粘劑層的壓敏膠粘劑表面上，從而保護(hù)壓敏膠粘劑表面，直至將膠粘貼片施用至皮膚。剝離襯墊沒有特別限制，且其材料的實例包括在該領(lǐng)域中本身已知的材料。具體地，其實例包括包括聚(對苯二甲酸乙二醇酯)的聚酯樹脂膜；乙烯基樹脂如聚(氯乙烯)、聚(偏二氯乙烯)和聚苯乙烯的膜；丙烯酸類樹脂如各種丙烯酸類和甲基丙烯酸類聚合物的膜；聚碳酸酯樹脂膜；聚酰亞胺樹脂膜；纖維素樹脂如纖維素乙酸酯、再生纖維素(賽璐玢)和賽璐珞的膜；以及作為道林紙、玻璃紙等與聚烯烴基膜的層疊體的層疊膜。從安全性、經(jīng)濟(jì)性和防止藥物傳遞的觀點來看，優(yōu)選的是，在上述膜中使用聚酯樹脂膜。剝離襯墊的厚度通常是10 μ m 200 μ m,優(yōu)選是25 μ m 100 μ m0本發(fā)明的膠粘貼片可用作施用至皮膚的醫(yī)療或衛(wèi)生材料，如橡皮膏、皮膚用膠帶和傷口包覆用包扎材料。本發(fā)明的膠粘貼片能夠以膜、片材、襯墊等的形式提供。在本發(fā)明中，可以根據(jù)需要將藥物引入到壓敏膠粘劑層中。在本發(fā)明的膠粘貼片中，其中所述壓敏膠粘劑層含有藥物的貼片特別稱為“貼片制劑”。本文中使用的藥物沒有特別限制，且能夠使用全身作用藥物或局部作用藥物。然而，優(yōu)選能夠經(jīng)過皮膚對哺乳動物如人給藥，即可經(jīng)皮吸收的藥物是優(yōu)選的。這種藥物的實例包括腎上腺皮質(zhì)類固醇藥劑(adrenocorticosteroidal agents)，非類固醇抗炎劑，抗風(fēng)濕劑，睡眠劑，抗精神病劑，抗抑郁劑，情緒穩(wěn)定劑，精神刺激劑，抗焦慮劑，抗癲癇劑，偏頭痛用治療劑，抗帕金森劑，腦循環(huán)/代謝改良劑，抗癡呆劑，植物神經(jīng)藥物，肌肉松弛劑，降血壓劑，利尿劑，降血糖劑，抗高血脂劑，痛風(fēng)治療劑，全身麻醉劑，局部麻醉劑，抗菌劑，抗真菌劑，抗病毒劑，抗寄生蟲劑，維他命藥劑，抗心絞痛劑，血管擴(kuò)張劑，抗心律不齊劑，抗組胺劑，介質(zhì)釋放抑制劑 (mediator release inhibitors)，白三烯拮抗劑，雌激素藥物，甲狀腺激素藥物，抗甲狀腺劑，止吐劑，抗暈眩劑，支氣管擴(kuò)張劑，止咳藥，祛痰藥和戒煙助劑(smoking renunciation aids)。這些藥物可以以游離物質(zhì)的形式或以鹽的形式使用。貼片制劑中的藥物含量沒有特別限制，只要充分產(chǎn)生了經(jīng)皮吸收用藥物的效果且不削弱壓敏膠粘劑層的膠粘性能和其它性能即可。然而，壓敏膠粘劑層中的藥物含量優(yōu)選是0.01重量％ 60重量％，更優(yōu)選是0.02重量％ 40重量％。當(dāng)其含量低于0.01重量％時，有未充分獲得治療效果的情況。當(dāng)其含量高于60重量％時，有皮膚刺激可能出現(xiàn)的可能性。還有未獲得治療效果的進(jìn)一步改進(jìn)的情況，且從經(jīng)濟(jì)性的觀點來看，這種高藥物含量是不利的。作為旨在局部或全身起作用的經(jīng)皮吸收型制劑的本發(fā)明貼片制劑，能夠以基質(zhì)型制劑或容器型制劑提供。關(guān)于其形狀，貼片制劑能夠具有包括貼片形狀、壓敏膠粘帶形狀和片材形狀的各種不同形狀的任何一種。<制造方法>如上所述，本發(fā)明的膠粘貼片通過使用壓敏膠粘劑層形成用組合物，在背襯的至少一個表面上形成壓敏膠粘劑層而制備。在形成于背襯上的壓敏膠粘劑層上可以疊置剝離襯墊?；蛘?，可以使用如下方法在剝離襯墊上形成壓敏膠粘劑層，然后在所述壓敏膠粘劑層上層疊背襯。為了工業(yè)生產(chǎn)本發(fā)明的膠粘貼片，從生產(chǎn)效率的觀點來看，例如如下方法是優(yōu)選的。首先，將壓敏膠粘劑層形成用組合物涂布至剝離襯墊的一個表面并干燥，從而形成壓敏膠粘劑層。在其上疊置背襯，從而獲得可由其沖切膠粘貼片的片材。或者，將壓敏膠粘劑層形成用組合物涂布至背襯的至少一個表面并干燥，從而形成壓敏膠粘劑層，且在其上疊置剝離襯墊，從而獲得可由其沖切膠粘貼片的片材。在壓敏膠粘劑層含有交聯(lián)劑的情況下，可以根據(jù)需要對所述片材進(jìn)行老化處理。由此，能夠在壓敏膠粘劑層中形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)。將經(jīng)歷了交聯(lián)處理的片材沖切成給定尺寸。由此，能夠獲得本發(fā)明的膠粘貼片。優(yōu)選的是，將本發(fā)明的膠粘貼片放入包裝體并儲存在其中。所述包裝體能夠由通常用于膠粘貼片包裝的包裝材料制得。所述包裝材料的實例包括聚烯烴樹脂膜如聚乙烯膜、聚丙烯膜和聚甲基戊烯膜；乙烯基樹脂膜如聚(氯乙烯)膜、聚(偏二氯乙烯)膜、聚 (乙烯醇)膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯腈膜和離聚物膜；聚酯樹脂膜如聚(對苯二甲酸乙二醇酯)膜；聚酰胺樹脂膜如尼龍膜；纖維素樹脂膜如賽璐玢；聚碳酸酯樹脂膜；通過層疊這些樹脂膜而獲得的層疊膜；以及通過將任何的這些樹脂膜層疊至鋁而獲得的層疊膜。在將膠粘貼片放入由任何這些包裝材料制得的包裝體中之后，能夠通過已知的技術(shù)如熱封將所述包裝密封。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于減輕在膠粘貼片的粘貼期間出現(xiàn)的皮膚刺激的方法。具體地，通過如下操作能夠減輕在膠粘貼片的粘貼期間出現(xiàn)的皮膚刺激調(diào)節(jié)膠粘貼片的壓敏膠粘劑層的材料性能，使得(a)壓敏膠粘劑層的表面通過剛性擺錘自由阻尼振蕩法測定的對數(shù)衰減在0.03 0. 35范圍內(nèi)，且(b)當(dāng)在壓敏膠粘劑層上施加剪切應(yīng)力時，壓敏膠粘劑層的最大剪切位移在18μπι 1，000μπι范圍內(nèi)，如上文所述。實施例下面通過參照實施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但是本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)被解釋為限于如下實施例。在如下實施例和比較例中給出的比率、按份計的量和按％計的濃度都按重量計。〈膠粘貼片的制備〉實施例1按照74/22/4的比率，將丙烯酸_2_乙基己酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸共聚， 從而制得絕對分子量是1.8Χ IO6的聚合物。在調(diào)節(jié)粘度的同時，將100份(固體量)該聚合物、100份肉豆蔻酸異丙酯和0.35份異氰酸酯型交聯(lián)劑(商品名稱，“CORONATE HL”；由日本聚氨酯株式會社(Nippon Polyurethane Co.，Ltd.)制造)與乙酸乙酯一起充分混合。 由此，獲得壓敏膠粘劑層形成用溶液。以使得干燥后獲得的厚度是100 μ m的量，將該壓敏膠粘劑層形成用溶液涂布至剝離襯墊(厚度，75 μ m)上，所述剝離襯墊由聚(對苯二甲酸乙二醇酯)制成且進(jìn)行了利用有機(jī)硅賦予可剝離性的處理。利用加熱對所涂布的溶液進(jìn)行干燥，從而形成壓敏膠粘劑層。其后立即將背襯層疊至壓敏膠粘劑層，從而使得背襯的無紡布側(cè)粘附至壓敏膠粘劑層。在層疊8小時內(nèi)，將該層疊體放入以干燥氮氣置換的環(huán)境中，且在70°C下在其中加熱48小時，從而獲得實施例1的膠粘貼片。使用的背襯是通過將厚度是2μπι的聚(對苯二甲酸乙二醇酯)膜層疊至由聚(對苯二甲酸乙二醇酯)制成且基重是12g/m2的無紡布而獲得的層疊體(總厚度，約35 μ m)。實施例2按照與實施例1中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，在背襯層疊后進(jìn)行的加熱時間變?yōu)?2小時。由此，獲得了實施例2的膠粘貼片。實施例3按照與實施例1中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，在70°C下加熱之前， 在5°C下將通過層疊背襯而獲得的層疊體在干燥氮氣氣氛中冷儲存3天。由此，獲得了實施例3的膠粘貼片。實施例4按照與實施例1中相同的方式制備壓敏膠粘劑層形成用溶液，不同之處在于，將交聯(lián)劑替換為0. 30份作為金屬螯合物的乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁。按照與實施例1中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，使用所述溶液形成厚度是80 μ m的壓敏膠粘劑層。 由此，獲得了實施例4的膠粘貼片。實施例5按照與實施例4中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，以200 μ m的厚度形成壓敏膠粘劑層。由此，獲得了實施例5的膠粘貼片。實施例6按照與實施例4中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，肉豆蔻酸異丙酯和乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁的用量分別是186份和0. 35份。由此，獲得了實施例6的膠粘貼片。實施例7在調(diào)節(jié)粘度的同時，將100份(固體量)含有交聯(lián)劑的市售丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物溶液(商品名稱，“DUR0-TAK 87-2196”；由漢高技術(shù)日本株式會社(Henkel Technologies Japan Ltd.)制造)，和66. 7份油醇與乙酸乙酯一起充分混合。由此，獲得壓敏膠粘劑層形成用溶液。使用該溶液，按照與實施例1中相同的方式制備其中壓敏膠粘劑層的厚度是100 μ m的膠粘貼片。由此，獲得了實施例7的膠粘貼片。實施例8按照與實施例7中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，在制備壓敏膠粘劑層形成用溶液時，進(jìn)一步添加0. 30份乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁。由此，獲得了實施例8的膠粘貼片。實施例9在調(diào)節(jié)粘度的同時，將100份市售的重均分子量是4. 6 X IO5且順式含量是98 %的聚丁二烯橡膠，100份脂環(huán)族飽和烴樹脂(商品名稱，“ARKON P-100”;由荒川化學(xué)工業(yè)株式會社(Arakawa Chemical Industries, Ltd.)制造)，86份肉豆蔻酸異丙酯，和0. 6份過氧化苯甲酰與乙酸乙酯一起充分混合。由此，獲得壓敏膠粘劑層形成用溶液。以使得干燥后獲得的厚度是100 μ m的量，將該壓敏膠粘劑層形成用溶液涂布至剝離襯墊(厚度，75 μ m)，所述剝離襯墊由聚(對苯二甲酸乙二醇酯)制成且進(jìn)行了利用有機(jī)硅賦予可剝離性的處理。 利用加熱對所涂布的溶液進(jìn)行干燥，從而形成壓敏膠粘劑層。其后立即將背襯層疊至壓敏膠粘劑層，從而使得背襯的無紡布側(cè)粘附至壓敏膠粘劑層。在層疊8小時內(nèi)，將該層疊體放入以干燥氮氣置換的環(huán)境中，且在80°C下在其中加熱48小時，從而獲得實施例9的膠粘貼片。使用的背襯是通過將厚度是3. 5μπι的聚(對苯二甲酸乙二醇酯)膜層疊至由聚(對苯二甲酸乙二醇酯)制成且基重是12g/m2的無紡布而獲得的層疊體(總厚度，約40 μ m)。比較例1按照與實施例1中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，在將背襯層疊至壓敏膠粘劑層之后，未進(jìn)行熱處理。由此，獲得了比較例1的膠粘貼片。比較例2按照與實施例4中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，以60 μ m的厚度形成壓敏膠粘劑層。由此，獲得了比較例2的膠粘貼片。比較例3按照與實施例4中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，肉豆蔻酸異丙酯的用量是11份。由此，獲得了比較例3的膠粘貼片。比較例4按照與實施例6中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，將乙酰乙酸乙酯二異丙醇鋁替換為0. 35份異氰酸酯型交聯(lián)劑(商品名稱，“CORONATE HL”;由日本聚氨酯株式會社制造)。由此，獲得了比較例4的膠粘貼片。比較例5按照與實施例9中相同的方式制備膠粘貼片，不同之處在于，過氧化苯甲酰的用量是0.3份。由此，獲得了比較例5的膠粘貼片?！茨z粘貼片的評價〉對實施例1 9和比較例1 5的膠粘貼片進(jìn)行如下評價。將其結(jié)果示于表1中。(1)壓敏膠粘劑層表面的對數(shù)衰減的測量將RPT-3000W用作剛性擺錘型粘彈計。使用由黃銅制成且直徑是4mm的圓棒型的圓柱體刀刃(cylinder edge)RBP-040以及由框架(frame)FRB-100構(gòu)成的剛性擺錘(慣性力矩，6 X IO2g ^m2;質(zhì)量，13g)來完成測量(全部由A&D株式會社制造)。對于每個膠粘貼片，在將樣品溫度由23°C (室溫)提高至40°C的同時，對寬度IOmm的樣品進(jìn)行測定。在表1中，示出了在23°C下測量的值。在實施例和比較例的每個膠粘貼片中，壓敏膠粘劑層的表面的對數(shù)衰減未顯示出依賴于樣品溫度的明顯變化。因此認(rèn)為，當(dāng)將本發(fā)明的膠粘貼片粘貼在皮膚上時，皮膚的溫度對壓敏膠粘劑層的材料性能僅具有小的影響。(2)壓敏膠粘劑層的最大剪切位移以如下方式，按照ASTM D36M中規(guī)定的程序A檢查每個膠粘貼片。將寬度是24mm 的樣品施用至不銹鋼板，從而得到24mmX24mm的粘附面積。在將IN的剪切應(yīng)力施用至該樣品的同時，在23°C下進(jìn)行檢查。利用數(shù)字顯微鏡測量剪切位移，且把在經(jīng)過30分鐘時的剪切位移視為壓敏膠粘劑層的最大剪切位移。在經(jīng)過30分鐘之后仍繼續(xù)變形的情況下，認(rèn)為發(fā)生內(nèi)聚破壞。(3)由剪切變形的回復(fù)百分率在測量了壓敏膠粘劑層的最大剪切位移(dm)之后，移除剪切應(yīng)力。在30分鐘后， 利用數(shù)字顯微鏡測量剪切位移。把該位移視為殘余剪切位移(cQ，且使用上面給出的方程式(2)計算由剪切位移的回復(fù)百分率。
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(4)在粘貼期間的皮膚刺激和皮膚粘附性對于每個膠粘貼片，使用切成IOcm2尺寸的樣品。在每個作為試驗者的健康志愿者的上臂和背部(在肩胛骨周圍)粘貼樣品M小時，且試驗者評價在粘貼期間的皮膚刺激和皮膚粘附性。然而，未對在壓敏膠粘劑層的最大剪切位移測量中發(fā)生內(nèi)聚破壞的膠粘貼片進(jìn)行該評價。關(guān)于皮膚刺激，把包括疼痛、癢、不舒服的感受和伸展感受的感覺統(tǒng)統(tǒng)視為皮膚刺激。試驗者按照如下5個等級評價標(biāo)準(zhǔn)，評價這些皮膚刺激的感覺。關(guān)于皮膚粘附性，用目視測量在經(jīng)過M小時之后每個樣品的粘附面積對開始粘貼時的其粘附面積之比，且按照如下5個等級評價標(biāo)準(zhǔn)評價粘附性。皮膚刺激的評價標(biāo)準(zhǔn)沒有刺激4分輕微的刺激3分稍強(qiáng)的刺激2分強(qiáng)烈的刺激1分非常強(qiáng)烈的刺激0分皮膚粘附件的評價標(biāo)準(zhǔn)90% 100%:4分70% 低于90%:3分50% 低于 70% :2 分低于50%:1 分在24小時內(nèi)剝離0分對于每個膠粘貼片，在每個施用部位即上臂和背部評價五個樣品，且把評價等級的平均值視為樣品的分?jǐn)?shù)。在將樣品施用至同一試驗者的同一部位的情況下，以2周以上的間隔進(jìn)行試驗。(5)膠粘力作為參考的目的，按照ASTM D3330中規(guī)定的試驗方法A，檢查每個膠粘貼片的膠粘力。表 權(quán)利要求
1.一種膠粘貼片，其包含背襯和形成在所述背襯至少一個表面上的壓敏膠粘劑層，其中(a)所述壓敏膠粘劑層的表面通過剛性擺錘自由阻尼振蕩法測定的對數(shù)衰減在 0. 03 0. 35范圍內(nèi)，且(b)所述壓敏膠粘劑層的最大剪切位移在18μπι 1，000μπι范圍內(nèi)。
2.權(quán)利要求1的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層在解除剪切應(yīng)力時由剪切位移的回復(fù)百分率是85%以上。
3.權(quán)利要求1的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層是包含聚合物和有機(jī)液體成分的交聯(lián)的壓敏膠粘劑層。
4.權(quán)利要求2的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層是包含聚合物和有機(jī)液體成分的交聯(lián)的壓敏膠粘劑層。
5.權(quán)利要求3的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層已利用外部交聯(lián)劑進(jìn)行過交聯(lián)。
6.權(quán)利要求4的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層已利用外部交聯(lián)劑進(jìn)行過交聯(lián)。
7.一種貼片制劑，其是權(quán)利要求1 6中任一項所述的膠粘貼片，其中所述壓敏膠粘劑層進(jìn)一步含有藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及膠粘貼片和貼片制劑。所述膠粘貼片包含背襯和形成在所述背襯至少一個表面上的壓敏膠粘劑層，其中(a)所述壓敏膠粘劑層的表面通過剛性擺錘自由阻尼振蕩法測定的對數(shù)衰減在0.03～0.35范圍內(nèi)，且(b)所述壓敏膠粘劑層的最大剪切位移在18μm～1，000μm范圍內(nèi)。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種含有藥物的貼片制劑。本發(fā)明的膠粘貼片和貼片制劑在粘貼期間減少了皮膚刺激。
文檔編號A61K9/70GK102343111SQ20111022087
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月28日
發(fā)明者岡崎有道, 坂元左知子, 明見仁, 花谷昭德 申請人:日東電工株式會社