專(zhuān)利名稱(chēng)：Mek的雜環(huán)抑制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列用于治療哺乳動(dòng)物中的過(guò)度增殖性疾病如癌癥和炎癥的新的雜環(huán)化合物。本發(fā)明還涉及使用這樣的化合物治療哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)中的過(guò)度增殖性疾病的方法，以及涉及包含這樣的化合物的藥物組合物?，F(xiàn)有技術(shù)狀況描述通過(guò)生長(zhǎng)因子受體和蛋白激酶進(jìn)行的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化的重要調(diào)節(jié)因素。在正常的細(xì)胞生長(zhǎng)中，生長(zhǎng)因子(即PDGF或EGF及其他)通過(guò)受體活化激活 MAP激酶途徑。在參與正常及非受控細(xì)胞生長(zhǎng)的最重要且了解最充分的MAP激酶途徑之一是Ras/Raf激酶途徑?；钚訥TP-結(jié)合Ras導(dǎo)致Raf激酶的激活和間接磷酸化。然后，Raf在兩個(gè)絲氨酸殘基(MEK 1的S218和S222，MEK2的S222和S226)上磷酸化MEKl和MEK2 (Ahn 等人，Methods in Enzymology，2001，332，417-431)。接著，激活的MEK使其唯一的已知底物 MAP激酶ERKl和ERK2磷酸化。經(jīng)由MEK的ERK磷酸化，對(duì)于ERKl而言發(fā)生在Y204和T202 上，對(duì)于 ERK2 而言發(fā)生在 Y185 和 T183 上(Ahn 等人，Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431)。磷酸化的ERK進(jìn)行二聚，然后易位至細(xì)胞核，在細(xì)胞核處積蓄(Khokhlatchev等人，Cell, 1998，93，605-615)。在細(xì)胞核中，ERK參與數(shù)種重要的細(xì)胞功能，包括但不限于核轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)、核小體裝配和易位，以及mRNA加工和翻譯(Ahn等人，Molecular Cell, 2000，6，1343-1354)?？傊?，用生長(zhǎng)因子處理細(xì)胞導(dǎo)致ERKl及ERK2的激活，ERKl及 ERK2的激活導(dǎo)致增殖以及在一些情況下導(dǎo)致分化(Lewis等人，Adv. Cancer Res.，1998， 74，49-139)。在增殖性疾病中，參與ERK激酶途徑的生長(zhǎng)因子受體、下游信號(hào)蛋白或者蛋白激酶的基因突變和/或過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞非受控的增殖，并最終形成腫瘤。例如一些癌癥含有突變，該突變由于生長(zhǎng)因子持續(xù)產(chǎn)生而導(dǎo)致該途徑的持續(xù)激活。其他突變可導(dǎo)致激活的 GTP-結(jié)合Ras復(fù)合物失活中的缺陷，其又導(dǎo)致MAP激酶途徑的激活。在50%的結(jié)腸癌和超過(guò)90%的胰腺癌以及許多其他類(lèi)型的癌癥中均發(fā)現(xiàn)了 Ras的突變的、致癌的形式(Kohl等人，Science，1993，260，1834-1837)。最近，已在超過(guò)60%的惡性黑素瘤中鑒別出bRaf突變 (Davies，H.等人，Nature，2002，417，949-954)。在bRaf中的這些突變導(dǎo)致組成性激活的 MAP激酶級(jí)聯(lián)。原發(fā)性腫瘤樣品及細(xì)胞系的研究也顯示MAP激酶途徑在胰腺、結(jié)腸、肺、卵巢和腎的癌癥中的組成性激活或過(guò)度激活(Hoshino，R.等人，Oncogene, 1999，18，813-822)。 因此，在癌癥和由于基因突變導(dǎo)致的MAP激酶途徑過(guò)度激活之間存在密切的關(guān)聯(lián)性。由于組成性的或過(guò)度激活的MAP激酶級(jí)聯(lián)在細(xì)胞增殖和分化中起非常重要的作用，因此認(rèn)為抑制該途徑對(duì)于過(guò)度增殖性疾病是有益的。在該途徑中，MEK是關(guān)鍵角色， 因?yàn)樗赗as和Raf的下游。此外，它是引人注目的治療靶，因?yàn)镸EK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶，ERKl和ERK2。在一些研究中，已表明抑制MEK具有潛在的治療價(jià)值。 例如已顯示小分子MEK抑制劑抑制裸鼠異種移植中的人類(lèi)腫瘤生長(zhǎng)(Sebo 1 t-Leopo 1 d 等 A, Nature-Medicine,1999,5(7) ,810-816 ；Trachet ^ 人，AACR April 6-10,2002, Poster#5426 ；Tecle, H. , IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10，2002)、阻滯動(dòng)物的靜態(tài)異常性疼痛(W0 01/05390)以及抑制急性髓性白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)(Milella 等人，J. Clin. Invest.，2001，108 (6)，851-859)。MEK的小分子抑制劑已在包括美國(guó)專(zhuān)利公布2003/0232869、2004/0116710和 2003/0216460以及美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10/654，580和10/929，295中公開(kāi)，這些文獻(xiàn)的每一篇均引入本文作為參考。在最近幾年中，至少出現(xiàn)了 15項(xiàng)另外的專(zhuān)利申請(qǐng)。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利 5，525，625 ;W0 98/43960、W099/01421、WO 99/01426、WO 00/41505、WO 00/42002、 WO 00/42003、W000/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、 W002/06213.W0 03/077914 和 WO 03/077855。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療過(guò)度增殖性疾病的新的雜環(huán)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述的具有特定取代基的6-氧代-1，6- 二氫噠嗪和6-氧代-1，6- 二氫吡啶化合物是MEK酶的有效抑制劑。更具體地，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了化合物，包括其互變異構(gòu)體、代謝物、拆分的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物具有式I
權(quán)利要求
1. 一種具有式V的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-(2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N-(2-羥基丙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；(S) -2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧代-1， 6-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；(S) -5-氟-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1， 6-二氫吡啶-3-甲酰胺；和(S) -5-氯-2- (2-氟-4-(甲硫基)苯氨基)-N- (2-羥基丙氧基)-1-甲基_6_氧代-1， 6-二氫吡啶-3-甲酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其用作藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其用作用于治療過(guò)度增殖性疾病或炎性病癥的藥物。
5.權(quán)利要求1或2的化合物在制備用于治療過(guò)度增殖性疾病或炎性病癥的藥物中的用途。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2的化合物以及藥學(xué)可接受的載體。
7.一種制備其中R9為Me的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)將具有式105的化合物溴化，從》O其中R為烷基，以提供化合物106從》O106(b)在鈀催化劑和配體的存在下，并任選地在堿的存在下，將化合物106與Si(Me)2反應(yīng)，以提供化合物107Xk》o107(C)在酰胺堿的存在下，將化合物107與具有下式的苯胺反應(yīng)，以提供化合物108H2NSMeSMe108(d)任選地在堿性條件下水解化合物108，以提供化合物109H0、》0SMe；和109(e)在偶聯(lián)試劑或酰胺堿的存在下，將化合物108或化合物109與其中R3如權(quán)利要求1中所定義的R3NH2反應(yīng)，以提供所述權(quán)利要求1的化合物。
8. 一種制備其中R9為Cl的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)在酰胺堿的存在下，將式112的化合物與具有下式的苯胺反應(yīng)，
9. 一種制備其中R9為H或F的權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)用NaOH水溶液處理其中R9為H或F的式140的化合物，以提供化合物141，
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的方法，其中所述偶聯(lián)試劑為1-(3_ 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑-6-磺酰氨基甲基鹽酸鹽或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷并磷鐺六氟磷酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及MEK的雜環(huán)抑制劑及其使用方法。本發(fā)明公開(kāi)了用于治療哺乳動(dòng)物中的過(guò)度增殖性疾病如癌癥和炎癥以及炎性病癥的MEK抑制劑。本發(fā)明還公開(kāi)了使用這樣的化合物治療哺乳動(dòng)物中的過(guò)度增殖性疾病的方法和包含這樣的化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102304086SQ20111022423
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者A·L·馬洛, E·華萊士, J·D·皮泰姆, J·P·利西卡圖斯, J·倫納德, J·布萊克, M·R·菲爾丁, R·A·斯托里, R·J·布思, 徐廷法, 楊鴻云 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司, 阿斯利康公司