專利名稱：利用電場從不同方向治療腫瘤等的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性破壞局部區(qū)域內(nèi)的快速分裂的細胞，并且尤其是涉及通過對活的患者內(nèi)的目標區(qū)域應(yīng)用具有特定特性的電場選擇性破壞分裂細胞而不會破壞附近未分裂的細胞。
背景技術(shù)：
所有的活體都通過細胞分裂增殖，包括細胞培養(yǎng)、微生物(如細菌，支原體，酵母， 原生動物，以及其它單細胞組織)，真菌，藻類，植物細胞等等。通過基于這些有機體的分裂細胞對某種藥劑的敏感性的方法，可以破壞有機體的分裂細胞或者控制它們的增殖。例如， 某些抗生素停止細菌的增殖過程。真核細胞分裂的過程稱為“有絲分裂”，其包含細微的截然不同的階段(參見 Darnell 等人，Molecular Cell Biology, New York-Scientific American Books，1986， p. 149)。在分裂間期，細胞復制染色體DNA，其前期早期開始凝集。在這一點上，中心粒(每個細胞2個)開始朝細胞相反的兩極移動。在前中期，每個染色體由復制的染色單體組成。 微管紡錘體從鄰近中心粒的區(qū)域輻射，中心?？克鼈兊臉O點越來越近。到前期末，中心粒到達極點，并且一些紡錘絲延伸到細胞的中心，而另外的從極點延伸到染色單體。細胞于是進入中期，此時染色體移向細胞的赤道并排列在赤道面內(nèi)。隨后是后期早期，在此期間子染色體通過沿朝向相反的兩極處的著絲點的紡錘絲移動在赤道處相互分離。細胞開始沿極軸拉長；極-極的紡錘體也拉長。當每個子染色體(如現(xiàn)在所稱呼它們的)到達它們各自的相反的極時出現(xiàn)了后期。在此點上，隨著在細胞的赤道處開始形成卵裂溝，胞質(zhì)分裂開始。換言之，后期是細胞膜開始收縮的點。在末期期間，胞質(zhì)分裂基本上已完成并且紡錘體消失。 僅有相對較窄的膜連接使兩個細胞質(zhì)連接在一起。最后，膜完全分離，胞質(zhì)分裂完成并且細胞回到分裂間期。在有絲分裂中，細胞經(jīng)歷了一個兩次分裂，包括沿紡錘絲到細胞相反的兩極的姐妹染色體的分離，繼之以卵裂溝的形成和細胞分裂。然而，這個分裂并不先于染色體復制， 產(chǎn)生單倍體生殖細胞。細菌也通過染色體復制分裂，繼之以細胞分離。然而，由于子染色體是通過附著到細胞膜體上分離的；沒有可見的如真核細胞那樣使細胞分裂的設(shè)備。眾所周知，腫瘤，特別是惡性腫瘤或癌癥，相比與正常組織不受控制地增長。這種迅速的增長使得腫瘤占據(jù)不斷增長的空間并損害或破壞與之相鄰的組織。此外，某些癌癥還具有轉(zhuǎn)移患癌的“種子”的特征，包括單個細胞或小的細胞群集(轉(zhuǎn)移)到新的位置，在此轉(zhuǎn)移性的癌細胞生長為另外的腫瘤。如上所述，通常腫瘤的快速增長以及特別是惡性腫瘤是相比正常組織細胞的這些細胞的相對頻繁的細胞分裂或增殖的結(jié)果。癌細胞的可區(qū)分的頻繁細胞分裂是現(xiàn)有癌癥治療的有效性的基礎(chǔ)，例如放射治療和使用各種各樣的化療藥劑。此類治療基于正在經(jīng)歷分裂的細胞相比未分裂的細胞對輻射和化療藥劑更為敏感的事實。因為腫瘤細胞比正常細胞分裂更為頻繁，在一定程度上就可能通過放射治療和/或化療選擇性地損害或破壞腫瘤細胞。細胞對輻射、治療藥劑等的實際敏感性還依賴于不同類型的正常或惡性細胞類型的特定特性。由此，不幸的是，腫瘤細胞的敏感性并不比許多類型的正常組織顯著地要高。這就使得在腫瘤細胞和正常細胞之間進行區(qū)別的能力減弱，并因此現(xiàn)有癌癥治療典型地使得對正常細胞的顯著損害，由此限制了此類治療方法的治療效果。此外，對其它組織的不可避免的損害使得治療對患者非常有損傷性，并且患者經(jīng)常不能從表面上成功的治療中恢復過來。并且，某些類型的腫瘤對現(xiàn)有治療方法根本就不敏感。還存在不單獨依賴于放射治療或化療的用于破壞細胞的其它方法。例如，可另外或替代常規(guī)治療方法使用用于破壞治療細胞的超聲波或電的方法。電場和電流被用于醫(yī)學目的已經(jīng)有許多年了。最為普通的是借助于一對導電電極，在導電電極之間維持一個電位差，通過應(yīng)用一個電場在人或動物的體內(nèi)產(chǎn)生電流。這些電流或者用于發(fā)揮它們的特殊效果，即刺激易興奮的組織，或者由于身體充當電阻用于通過在體內(nèi)流動產(chǎn)生熱。第一種類型的應(yīng)用的例子包括心臟去纖顫器，外周神經(jīng)和肌肉刺激器，大腦刺激器等。電流用于產(chǎn)生熱的例子如在以下設(shè)備中腫瘤切除，不正常工作的心臟或腦組織的切除，燒灼，減輕肌肉風濕痛或其它疼痛等等。電場用于醫(yī)學目的的其它使用包括利用從發(fā)射例如RF波的電波的源或定向到對身體感興趣的部位(即，目標)的微波源發(fā)射的高頻振蕩場。在這些實例中，在源和身體之間沒有電能傳導；而是能量通過輻射或感應(yīng)傳送到身體。更特別地，由源產(chǎn)生的電能經(jīng)由導體到達身體的附近，并從該位置通過空氣或某些其它電絕緣材料傳送到人體。在常規(guī)電方法中，電流是通過放置與患者身體接觸的電極輸送到目標組織區(qū)域的。所應(yīng)用的電流基本上將破壞目標組織附近的所有細胞。因此，這種類型的電方法并未區(qū)分目標組織范圍內(nèi)的不同類型的細胞并導致即破壞了腫瘤細胞又破壞了正常細胞?？杀挥迷卺t(yī)學應(yīng)用中的電場由此通常被分為兩種不同的模式。在第一種模式中， 借助于導電的電極將電場應(yīng)用到身體或組織。這些電場可分為兩種類型，即(1)穩(wěn)定電場或以相對較低速率變化的電場，以及在身體或組織內(nèi)的感應(yīng)相應(yīng)的電流的低頻交變場，以及(2)借助于導電電極應(yīng)用到身體的高頻交變場(IMHz以上)。在第二種模式中，電場是借助于絕緣電極應(yīng)用到身體的高頻交變場。第一種類型的電場用于例如刺激神經(jīng)和肌肉、定調(diào)心臟(pace the heart)等。實際上，這種場用于在神經(jīng)和肌肉纖維、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、心臟等中傳播信號。這種天然的場的記錄是ECG、EEG、EMG、ERG等的基礎(chǔ)。假定是同質(zhì)的電特性的介質(zhì)，這些應(yīng)用中的場強度簡單地就是應(yīng)用到由它們之間的距離分隔開的刺激/記錄電極的電壓。這些電流可通過歐姆定律計算并可能對心臟和CNS具有危險的刺激效果，并可能導致潛在有害的離子濃度改變。同樣，如果電流足夠地強，它們將導致組織內(nèi)的過度加熱。這種加熱可通過組織內(nèi)的功率耗散(電壓和電流的乘積)來計算。
當這種電場和電流交替時，它們在神經(jīng)、肌肉等上的激勵功率是頻率的反函數(shù)。在 I-IOKHz以上的頻率下，電場的激勵功率接近零。這種限制是由于由電激勵導致的刺激通常是通過膜潛在的改變傳遞的，其速率受膜的RC特性的限制(時間常數(shù)在Ims級別)。不考慮頻率，當應(yīng)用這種電流感應(yīng)的場時，它們與由電流導致的有害的副作用有關(guān)。例如，一個消極效果是系統(tǒng)范圍內(nèi)各個“隔間”中的離子濃度的改變，以及在電極或組織在其中埋入的介質(zhì)處發(fā)生的有害的電解產(chǎn)物。無論何時當系統(tǒng)包括兩個或更多個隔間，且各個隔間之間有機體保持離子濃度差就會發(fā)生離子濃度的改變。例如，對于大多數(shù)組織，胞外液中的[Ca++]約為2X10_M，而在典型的細胞的細胞質(zhì)中其濃度可能低于1(ΓΜ。通過一對電極在這種系統(tǒng)中感應(yīng)的電流部分地從胞外液流入細胞并再次進入胞外介質(zhì)。大約2% 的流入細胞的電流是由Ca++離子攜帶的。相反，因為胞內(nèi)Ca++的濃度要低得多，僅有微不足道的一小部分退出細胞的電流是由這些離子攜帶的。由此，Ca++離子在細胞內(nèi)積聚使得它們在細胞內(nèi)的濃度增大，而胞外隔間中的濃度可能降低。在DC和交流電(AC)中均發(fā)現(xiàn)了這種效果。離子的積聚速率依賴于電流強度離子遷移率、膜離子電導率等。[Ca++]的增大對大多數(shù)細胞是有害的并且如果足夠高的話將導致細胞被破壞。對其它的離子也應(yīng)用類似的考慮。從上面觀察的觀點來看，對活的有機體或組織應(yīng)用長時間的電流可能導致顯著的損害。另一個主要的問題與這種電場有關(guān)，歸因于在電極表面發(fā)生的電解過程。在此電荷在金屬(電子)和電解溶液(離子)之間轉(zhuǎn)換，使得形成帶電的活性根。這些活性根可能導致對有機分子的顯著損害，特別是對大分子并由此損害現(xiàn)存的細胞和組織。相反，當借助于絕緣電極在組織內(nèi)感應(yīng)高于IMHz并且通常在實踐中為GHz范圍內(nèi)的高頻電場時，則情形大為不同。這些類型的電場僅產(chǎn)生電容性電流或位移電流，而不是常規(guī)的電荷傳導電流。在這種類型的場的作用之下，現(xiàn)存組織主要是根據(jù)它們的介電特性而不是它們的電導特性運轉(zhuǎn)。因此，主要的場效應(yīng)是歸因于介電損失和發(fā)熱。因此，其在實踐中被廣泛接受，這種場對活體的有意義的影響僅僅是由于它們的發(fā)熱效果，即由于介電損失。在Mangano的美國專利申請No. 6，043，066(' 066)中提出了一種使得離散目標具有根據(jù)電場經(jīng)由它們的介質(zhì)薄膜的不可逆的分解選擇性滅活的介質(zhì)薄膜圍繞的導電內(nèi)核的方法和設(shè)備。這個方法和裝置的一個潛在的應(yīng)用是選擇和清除某些懸浮中的生物細胞。 根據(jù)'066專利，針對目標選擇的細胞應(yīng)用電場以使得這些腫瘤細胞的介電薄膜分解，同時聲稱不會不可逆地影響細胞的其它期望的亞種群。細胞是基于特征電穿孔閾值中的固有的或感應(yīng)差異選擇的。這個閾值中的差異可依賴于許多參數(shù)，包括細胞大小的差異?！?066專利的方法因此基于腫瘤細胞的電穿孔閾值因為細胞大小的差異以及細胞膜的介電特性的差異而與正常細胞的有顯著區(qū)別的假定?；谶@個假定，較大尺寸的許多類型的腫瘤細胞使得這些細胞更易受電穿孔的影響，并由此可能通過應(yīng)用一個適當?shù)碾妶鰞H選擇性破壞較大的腫瘤細胞膜。這個方法的一個缺點是區(qū)分高度依賴于細胞類型的能力，例如，僅在特定類型的細胞中正常細胞和腫瘤細胞之間的大小差異才顯著。這個方法的另一個缺點是所應(yīng)用的電壓可能損害某些正常細胞并且可能沒有破壞所有的腫瘤細胞，因為大小和膜介電特性的差異很大程度上是統(tǒng)計的，并且實際的細胞幾何結(jié)構(gòu)和介電特性可能顯著變化。本領(lǐng)域內(nèi)所需的并且迄今尚不可用的是一種用于破壞分裂細胞的設(shè)備，其中該設(shè)備較好地在分裂細胞(包括單細胞組織)和未分裂的細胞之間作出區(qū)分，并且能夠基本上不影響未分裂的細胞或機體而選擇性地破壞分裂細胞或機體。

發(fā)明內(nèi)容
當細胞正在分裂的時候，其更易受到具有特定頻率和電場強特性的AC電場的破壞。因此可以通過在目標區(qū)域內(nèi)施加AC電場持續(xù)的一段時間而實現(xiàn)快速分裂細胞的選擇性破壞。當施加該場時一些分裂的細胞將被破壞，而沒有分裂的細胞將不會受到損害。這就選擇性破壞了類似腫瘤細胞的快速分裂細胞而不會損害沒有分裂的正常細胞。由于分裂細胞的脆弱性與其的長軸和電場的場力線之間的對齊強烈相關(guān)，通過在不同方向上順序施加電場獲得改進的結(jié)果。本設(shè)備的一個主要用途是在通過基本上對正常組織細胞沒有影響選擇性破壞腫瘤細胞的治療中，并且由此下面在腫瘤細胞的選擇性破壞的上下文中描述本示例性設(shè)備。 然而，應(yīng)當理解的是，為了下述描述的目的，術(shù)語“細胞”可能也指單細胞生物(真細菌，細菌，酵母，原生動物)、多細胞生物(真菌，藻類，霉)、以及植物或通常沒有分類為“細胞”的其的各部分。該示例性設(shè)備能夠以比現(xiàn)有方法更加有效和更加精確(例如，在特定目標處更適應(yīng)于被瞄準)的方式選擇性破壞正在經(jīng)歷分裂的細胞。此外，如果有的話，本設(shè)備對正常組織造成最小的損害，并由此減小或消除了與諸如放射治療和化療的現(xiàn)有選擇性破壞方法相關(guān)的許多副作用。利用本設(shè)備的選擇性破壞分裂細胞不依賴于細胞對化學藥劑或輻射的敏感性。相反，該選擇性破壞分裂細胞的方法基于正經(jīng)歷分裂的細胞相比于未分裂的細胞的可區(qū)分的幾何特性，無論正在治療的細胞類型的細胞幾何形狀如何。根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，依賴細胞幾何形狀的選擇性破壞活體組織是通過利用一個電子設(shè)備在細胞中感應(yīng)一個非同質(zhì)的電場執(zhí)行的。本申請人已經(jīng)觀察到，當不同的細胞在它們的未分裂狀態(tài)可能具有不同的形狀， 例如球形、橢球形、圓柱形、“類扁平形狀”等等，事實上所有細胞的分裂過程特征在于后期和末期中“卵裂溝”的發(fā)展。這個卵裂溝是在顯微鏡下出現(xiàn)的作為逐步分離細胞為兩個新的細胞的增長裂縫(例如，溝或槽)的細胞膜的緩慢收縮(兩組子染色體之間)。在分裂過程期間，存在一個過渡時期(末期)，在此期間細胞結(jié)構(gòu)為基本上通過由細胞物質(zhì)形成的窄的“橋”相互連接的兩個子細胞。當這兩個子細胞之間的“橋”斷裂時分裂過程完成。使用本電子設(shè)備的腫瘤細胞的選擇性破壞利用了分裂細胞的這個唯一的幾何特征。當一個細胞或一組細胞在自然條件或環(huán)境之下，即為活體組織的一部分，它們被由主要為一個電解的細胞間液組成的導電環(huán)境所環(huán)繞，而其它的細胞主要由電解的細胞內(nèi)液組成。當通過跨越組織應(yīng)用一個電位在活體組織內(nèi)感應(yīng)電場時，在組織內(nèi)形成電場并且電場線的特定分布和配置定義了電荷位移的方向，或者如果電流事實上是在組織內(nèi)感應(yīng)的話，則定義了組織內(nèi)電流的路徑。電場的分布和配置依賴于組織的各種各樣的參數(shù)，包括不同組織成分的幾何形狀和電特性，以及組織成分的相對傳導率、電容和介電常數(shù)(其可能與頻率相關(guān))。正經(jīng)歷分裂的細胞的電流分布圖與未分裂的細胞相比非常不同且唯一獨特。這種細胞包括第一和第二子細胞，稱為“原始”細胞和新近形成的細胞，它們通過細胞質(zhì)“橋”或 “凹槽”相連。電流通過膜部分(“電流源極”)穿透第一子細胞；然而，它們并不通過靠近相反的極(“電流宿極”)的其的膜退出第一子細胞。相反，電流線在凹槽或細胞質(zhì)橋會聚， 由此電流線的密度大大增大。一個相應(yīng)的，“鏡像”，過程在第二子細胞內(nèi)發(fā)生，由此隨著它們離開橋電流線發(fā)散到較低密度配置，并且最終從其靠近電流宿的其的膜部分退出第二子細胞。當一個可極化的對象被放入不均勻會聚或發(fā)散場時，電力在其上起作用并將其朝更高密度的電場線牽引。在正分裂的細胞的情況下，電力在兩個細胞之間的細胞質(zhì)橋的方向上作用。由于所有的細胞間細胞器和大分子都是可極化的，它們所有的都被強制朝向兩個細胞之間的橋。場的極性與力的方向相關(guān)，并因此交變電具有特別的特性可以用于產(chǎn)生基本上相同的效應(yīng)。還應(yīng)當理解的是，在其自身內(nèi)的橋或凹槽部分內(nèi)或附近出現(xiàn)的集中和不均勻的電場對電荷和自然偶極子施加強相互作用，并能夠?qū)е屡c這些成員相關(guān)的結(jié)構(gòu)的瓦解。細胞器朝向橋的移動破壞了細胞結(jié)構(gòu)并導致連接橋薄膜的附近中的壓力增大。這個橋薄膜上的細胞器的壓力預期將斷開橋薄膜，并由此預期正分裂的細胞將響應(yīng)于這個壓力而“爆炸”。通過應(yīng)用具有頻率為從大約50KHz到大約500KHz的脈動交變電場可增強斷開膜和破壞其它細胞結(jié)構(gòu)的能力。當這種類型的電場被應(yīng)用于組織時，施加到細胞間細胞器的力具有“錘擊”效應(yīng)，借此力脈沖(或節(jié)拍)每秒被應(yīng)用于細胞器許多次，增強了不同尺寸和質(zhì)量的細胞器從兩個子細胞二者朝向橋(或凹槽)部分移動，由此提高了在橋部分斷開細胞膜的可能性。施加到細胞間細胞器的力還影響細胞器自身并可能塌縮或斷開細胞
ο根據(jù)一個示例性實施例，用于應(yīng)用電場的該設(shè)備為生成所期望的波形外形或脈沖系列的電信號的電子設(shè)備。該電子設(shè)備包括生成頻率在從大約50KHz到大約500KHZ的范圍內(nèi)的交流電壓波形的發(fā)生器。該發(fā)生器可操作性連接到導電導線，導電導線在它們的另一端連接到根據(jù)所生成的波形激活的絕緣導體/電極(也稱為絕緣電極(isolects))。該絕緣電極由與電介質(zhì)(絕緣層)接觸的導體組成，電介質(zhì)與導電組織接觸，由此形成一個電容器。依賴于精確的治療應(yīng)用，可以以幾種不同的方式應(yīng)用由本設(shè)備生成的電場。在一個示例性實施例中，電場是通過外部絕緣電極應(yīng)用的，外部絕緣電極被結(jié)合到衣物內(nèi)，并且其被構(gòu)造使得所應(yīng)用的電場是瞄準組織(例如，腫瘤)的特定、局部區(qū)域的局部類型。這個實施例被設(shè)計用于通過在目標組織上穿上衣物以便由絕緣電極生成的電場被定向到腫瘤(病變等)以治療皮膚表面下的腫瘤和病變。根據(jù)另一個實施例，該設(shè)備被用于在內(nèi)部類型的應(yīng)用中，其中絕緣電極為探針或?qū)Ч艿鹊男问?，其通過諸如尿道或陰道的自然通路進入身體，或者被配置用于刺入活體組織，直到絕緣電極被放置到內(nèi)部目標區(qū)域(例如，內(nèi)部腫瘤)的附近。因此，本設(shè)備利用落入相對于之前較高和較低頻率的應(yīng)用的特定中間類別的電場，本電場在其中為沒有有意義的刺激效應(yīng)并且無熱效應(yīng)的生物有效的場。有利地，當未分裂的細胞遭受這些電場時，對該細胞沒有影響；然而，當正分裂的細胞遭受本電場時情形卻大為不同。由此，本電子設(shè)備和所產(chǎn)生的電場以諸如腫瘤等的分裂細胞作為目標，并且不會以圍繞該目標區(qū)域的健康組織周圍發(fā)現(xiàn)的未分裂的細胞為目標。此外，由于本設(shè)備利用了絕緣電極，不會在本設(shè)備中出現(xiàn)上述提及的當使用導電電極所得到的負面效應(yīng)，即細胞內(nèi)離子濃度的改變以及由電解形成有害的作用。這是因為一般不會發(fā)生電極和介質(zhì)之間的實際電荷的轉(zhuǎn)移，在電流為電容性的介質(zhì)內(nèi)沒有電荷流動。應(yīng)當理解的是，本電子設(shè)備也可用在除活體內(nèi)的腫瘤治療之外的應(yīng)用中。事實上， 利用本設(shè)備的選擇性破壞可連同任何通過分裂增殖的有機體一起使用，例如組織培養(yǎng)，微生物，諸如細菌、支原體、原生動物、真菌、藻類、植物細胞等等。這種有機體通過如上所述形成溝或槽分裂。隨著溝或槽的加深，在有機體的兩個部分之間形成一個窄的橋，類似于在正分裂的動物細胞的子細胞之間形成的橋。由于這種有機體被具有相對較低的電導率的膜覆蓋，類似于上述的動物細胞膜，正分裂的有機體內(nèi)的電場線在連接該正分裂有機體的兩個部分的橋處會聚。會聚場線導致取代正分裂的有機體內(nèi)的可極化的元素和電荷的電力。通過閱讀下面連同附圖的說明書本設(shè)備的上述以及其它目的、特征和優(yōu)點將變得明顯，其中相同的幅圖標記指示相同的元素。


圖1是細胞分裂過程的各個階段的簡化、示意性、截面圖解；圖2A和2B是遭受一個電場的未分裂的細胞的示意圖；圖3AJB和3C是根據(jù)一個示例性實施例一個正分裂的細胞遭受電場，根據(jù)一個示例性實施例導致細胞被破壞(圖3C)的示意圖；圖4是在一個階段遭受一個電場的正分裂的細胞的示意圖；圖5是根據(jù)用于選擇性破壞細胞的一個示例性實施例用于應(yīng)用電場的設(shè)備的原理框圖；圖6是圖5的設(shè)備的絕緣電極的等效電路的簡化原理圖；圖7是結(jié)合了圖5的設(shè)備并且用于放置在皮膚表面用于治療腫瘤等的皮膚補片的截面圖解；圖8是插入體內(nèi)用于治療腫瘤等的絕緣電極的截面圖解；圖9是插入體內(nèi)用于治療腫瘤等的絕緣電極的截面圖解；圖10A-10D是圖5的設(shè)備的絕緣電極的各種構(gòu)造的截面圖解；圖11是被安排在人體軀干用于治療體內(nèi)的腫瘤容器(container)，例如與肺癌有關(guān)的腫瘤的兩個絕緣電極的部分橫截面內(nèi)的正視圖；圖12A-12C是具備或不具備形成作為其構(gòu)造的一部分的保護性元件的各種絕緣電極的截面圖解；圖13是安排用于在期望的目標處聚焦電場同時使其它區(qū)域保持較低場密度(即， 受保護的區(qū)域)的絕緣電極的原理圖；圖14是根據(jù)第一個實施例結(jié)合到帽子中用于戴在頭上以治療顱內(nèi)腫瘤等的絕緣電極的截面視圖；圖15是根據(jù)一個示例性實施例具有用于接受一個或多個絕緣電極的槽式部分的帽子的局部；圖16是戴在頭上的圖15的帽子的截面視圖，并示意了用于應(yīng)用一個場力到絕緣電極以確保絕緣電極保持與頭部接觸的偏置機構(gòu)；圖17是具有在其內(nèi)結(jié)合有絕緣電極用于治療腫瘤等的衣物的截面頂視圖；圖18是圖17的衣物一個部分的截面視圖，示意了用于在方向上偏置絕緣電極以確保絕緣電極被放置在最為接近期望被治療的皮膚表面的偏置機構(gòu)；圖19是根據(jù)一個實施例為了治療腫瘤等放置在體內(nèi)的探針的截面視圖；圖20是根據(jù)一個示例性實施例為了治療這個區(qū)域內(nèi)的腫瘤等，當一個環(huán)環(huán)繞凹槽時圍繞該凹槽放置的一個解開的環(huán)的正視圖；圖21是帶有在身體附近布置的導電凝膠的兩個絕緣電極的截面視圖，同時示出了電場線；圖22是圖21的布置的截面視圖，示意了一個絕緣電極內(nèi)的絕緣擊穿點；圖23是為了治療腫瘤等放置在身體附近帶有導電凝膠構(gòu)件的至少兩個絕緣電極的布置的截面視圖，其中每個導電凝膠構(gòu)件具有用于使絕緣電極內(nèi)的絕緣擊穿的影響最小化的特性；圖M是為了治療腫瘤等放置在身體附近帶有導電凝膠構(gòu)件的至少兩個絕緣電極的另一中布置的截面視圖，其中導電構(gòu)件被放置在腫瘤附近的體內(nèi)以創(chuàng)建場密度增大的區(qū)域；圖25是相對于身體放置的大小可變的兩個絕緣電極的布置的截面視圖；圖沈是為了治療腫瘤等放置在身體附近帶有導電凝膠構(gòu)件的至少兩個絕緣電極的排列的截面視圖，其中每個導電凝膠構(gòu)件具有用于使絕緣電極內(nèi)的絕緣擊穿的影響最小化的特性；圖27A-C示出了促進不同方向上的電場的應(yīng)用的電極的配置；圖觀示出了身體部分附近促進不同方向上的電場的應(yīng)用的電極的三維排列；圖29A和29B是細胞解體過程的效率作為分別針對黑素瘤和膠質(zhì)瘤的場強的函數(shù)的圖表；圖30A和30B是顯示細胞解體效率如何是分別針對黑素瘤和膠質(zhì)瘤應(yīng)用的場的頻率的函數(shù)的圖表；圖31A是多個頻率在多個方向上的順序應(yīng)用的圖形表示；圖31B是掃描頻率在多個方向上的順序應(yīng)用的圖形表示；圖32A示意了利用兩對電極在一個平面內(nèi)提供360°場旋轉(zhuǎn)的優(yōu)選實施例；圖32B是用于驅(qū)動圖32A所示的電極以產(chǎn)生快速旋轉(zhuǎn)的場的一組波形的實例；圖32C描述了當圖32B的波形被應(yīng)用到電極時電場矢量的方向；圖33是用于驅(qū)動圖32A所示的電極以產(chǎn)生慢速旋轉(zhuǎn)的場的一組波形的實例；圖34A描述了當以不同速率在兩個垂直方向之間來回切換場方向時的相對細胞增殖速率；圖34B描述了當以不同旋轉(zhuǎn)速率旋轉(zhuǎn)場方向時的相對細胞增殖速率；圖34C比較了根據(jù)旋轉(zhuǎn)以及雙向的實施例獲得的結(jié)果；圖34D比較了當以不同頻率域旋轉(zhuǎn)場被用于治療F-98膠質(zhì)瘤的結(jié)果。
具體實施例方式參考圖1A-1E，其圖解示意了細胞分裂過程的各個階段。圖IA示意了細胞10在其的正常幾何形狀，其通常為球形(如圖所示)、橢球形、圓柱形、“類扁平形狀”或任何其它本領(lǐng)域已知的細胞幾何形狀。圖1B-1D示意了細胞10在其分裂過程的不同階段，分裂導致形成兩個新的細胞18和20，如圖IE所示。如圖1B-1D所示，細胞10的分裂過程的特征在于逐漸增長的裂縫12，其逐步將細胞10分離為兩個單元，稱為子細胞14和16，子細胞14和16最終演化為新的細胞18和 20(圖1E)。圖ID中特別展示了分裂過程特征在于一個過渡期，在該過渡期期間細胞10的結(jié)構(gòu)基本上為由一個包含細胞物質(zhì)(由細胞膜圍繞的細胞質(zhì))的窄“橋” 22互相連接的兩個子細胞14和16。現(xiàn)在參考圖2A和2B，它們圖解示意了未分裂的細胞10正遭受通過分別以相對較低的頻率和相對較高的頻率應(yīng)用一個交變電位產(chǎn)生的電場。細胞10包括胞內(nèi)細胞器，例如核30。交變電位是跨越可以在預定區(qū)域，例如被治療的腫瘤附近，外部附加到患者的電極 28和32施加的。當細胞10在自然條件下時，即活體組織的一部分，其處于一個主要由電解的細胞間液組成的導電環(huán)境中(下文中稱為“容積導體”)。當跨越電極觀和32應(yīng)用一個電位時，合成電場(或響應(yīng)于該電場在組織內(nèi)感應(yīng)的電流)的一部分場線穿透細胞10， 同時其余的場線(或感應(yīng)電流)流入環(huán)繞的介質(zhì)中。電場線的特定分布，在這個實例中為基本上與電流的方向一致，依賴于可能是頻率相關(guān)的系統(tǒng)成分的幾何形狀和電特性，例如系統(tǒng)成分的相對電導率和介電常數(shù)。對于低頻，例如低于IOKHz的頻率，成分的電導特性完全支配著電流和場分布，并且場分布通常為如圖2A所描述的。在較高頻率，例如IOKhz和 IMHz之間的頻率，成分的介電特性變得更為顯著并最終支配場分布，導致場分布線為通常如圖2B所描述的。對于恒定(即，直流)電場或相對較低頻率的交變電場，例如，IOKHz以下的頻率， 各種成分的介電特性在確定和計算場分布中并不重要。因此，作為第一個近似，關(guān)于電場分布，系統(tǒng)可以合理地由其的各種成分的相對阻抗表示。利用這個近似，細胞間的(即，細胞外的)液體和細胞內(nèi)液都具有現(xiàn)對低的阻抗，而細胞膜11具有相對較高的阻抗。由此，在低頻條件下，僅有一小部分的電場線(或通過電場感應(yīng)的電流)穿透細胞10的膜11。相反，在相對較高頻率(例如ΙΟΚΗζ-ΙΜΗζ)之下，膜11的阻抗相對細胞間和細胞內(nèi)液降低，并由此穿透細胞的電流部分大大增強。應(yīng)注意的是，在非常高的頻率下，即IMHz以上，膜的電容可能短路膜阻抗并因此整個膜阻抗可能變得可忽略不計。在上述的任何一個實施例中，電場線(或感應(yīng)電流)從最為靠近生成該電流的其中一個電極，例如最靠近正電極觀(在此也稱為“源”)的膜11的部分穿透細胞10。穿過細胞10的電流分布通常是均勻的，因為在上述的近似之下，細胞內(nèi)感應(yīng)的場基本上是均勻的。電流通過最靠近相反的電極，例如負電極32 (在此也稱為“宿”)的膜11的部分退出細胞10。場線和電流之間的區(qū)分可依賴于許多因素，例如依賴于所應(yīng)用的電位的頻率以及依賴于電極洲和32是否為電絕緣的。對于絕緣電極，應(yīng)用一個DC或低頻交變電壓，沿電場線實際上沒有電流。在高頻下，由于電極絕緣和細胞膜(其在某種程度上充當電容)的充電和放電，在組織內(nèi)感應(yīng)有位移電流，并且這種電流跟隨該電場線。相反，由非絕緣的電極產(chǎn)生的場總是產(chǎn)生某種形式的電流，特別地，DC或低頻交變場沿場線產(chǎn)生傳導電流，而高頻交變場沿場線既產(chǎn)生傳導又產(chǎn)生位移電流。然而，應(yīng)理解的是，根據(jù)本發(fā)明可極化的胞內(nèi)細胞器的移動(如下所述)不依賴于實際的電流流動，并因此可有效地使用絕緣和非絕緣電極二者。絕緣電極的優(yōu)點包括較低的功耗、治療區(qū)域的更少產(chǎn)熱、以及提高的患者安全性。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，所使用的電場為具有從大約50KHz到大約 500KHz范圍內(nèi)的頻率的交變場，并且優(yōu)選為從大約IOOKHz到大約300KHz。由于這些電場落入具有生物有效的場特性同時不具備有意義的刺激和熱效果的中間類別(高頻和低頻范圍之間)，為了便于討論，這些類型的電場在下面也稱為“Tc場”，其為“腫瘤治療(Tumor Curing)電場”的縮寫。這些頻率足夠的低使得系統(tǒng)行為由系統(tǒng)的歐姆(傳導)特性決定， 然而又足夠的高以對易興奮組織沒有任何刺激效果。此類系統(tǒng)由兩種類型的元素組成，即細胞間，或細胞外液體、介質(zhì)，以及單個細胞。細胞間液主要為具有大約40-100歐姆* cm 的特定阻抗的電解質(zhì)。如上面提及的，細胞的特征在于三個元素，即(1)包裹細胞的一個薄的、高阻抗的膜；( 主要為包含大量大分子和微細胞器(包括核)的電解質(zhì)的內(nèi)部細胞質(zhì)；以及C3)覆蓋微細胞器的，特性類似于細胞膜的膜。當這種類型的系統(tǒng)遭受本TC場(例如，100KHz-300KHz范圍的頻率的交變電場)， 由于高阻抗的細胞膜，大多數(shù)的電場線和電流趨于遠離細胞，并因此該線保持在細胞外傳導介質(zhì)中。在上述列舉的頻率范圍內(nèi)，實際的穿透細胞的小部分電場或電流是頻率的強作用。圖2圖解描述了該系統(tǒng)中的最后得到的場分布。如圖所示，場力線大部分與無失真的場力線(電場的主要方向)平行，場力線還描述了跨越細胞容積的潛在的電流線。換言之，細胞內(nèi)部的場大部分是均勻的。實際上，穿透細胞的小部分場或電流由相對于細胞外液的細胞膜阻抗值確定。由于細胞膜的等價電路為電阻和電容的并聯(lián)，阻抗是頻率的函數(shù)。 頻率越高，則阻抗越低，更大部分的穿透電流和更小的場失真(Rotshenker S. & Y.I^alti， Ch anges in fraction of current pen etrating an axon as a fun ction of duration of stimulating pulse, J.Theor. Biol. 41 ；401-407(1973))。如之前所提及，當細胞遭受相對較弱的以高頻交變的電場和電流時，諸如具有 50KHz-500KHz范圍的頻率的本TC場，它們對未分裂的細胞沒有影響。當本TC場對這種系統(tǒng)沒有可檢測的影響時，在出現(xiàn)正分裂的細胞時則情形變得不同?，F(xiàn)在參考圖3A-3C，圖3A-3C圖解示意了在其的分裂過程期間，在根據(jù)一個示例性實施例頻率范圍從大約IOOKHz到大約300KHz的交變場(TC場)的影響之下，細胞10內(nèi)的電流分布圖。場線或感應(yīng)電流通過靠近電極觀的子細胞16的膜部分穿透細胞10。然而， 它們并未經(jīng)過連接子細胞16與新近形成的仍然附著的子細胞14的細胞質(zhì)橋22，或者經(jīng)過橋22附近中的膜部分退出。反之，電場或電流線-在子細胞16內(nèi)相對地廣泛分開-隨著它們接近橋22 (也稱為“凹槽”22)會聚到一起，并且由此凹槽22內(nèi)的電流/場線密度顯著地增大。在子細胞14內(nèi)發(fā)生一個“鏡像”過程，隨著場線接近子細胞14的出口區(qū)域，橋22 中會聚的場線發(fā)散。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當理解，均勻電場不會對電中性對象，即凈電荷基本上為零的對象施加力，盡管此類對象可以變成極化的。然而，如圖3A-3C所示，在非均勻、會聚的電場之下，極化了的對象被施以電力，將它們向較高密度電場線方向移動。應(yīng)理解的是，凹槽或橋區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的集中的電場在其自身內(nèi)對電荷和自然偶極子施以強相互作用并且能夠使與之相關(guān)的結(jié)構(gòu)斷裂。同樣將理解，類似的凈力再次在較高強度的場方向作用在交變場的電荷上。在圖3A和;3B的配置中，極化和帶電的對象的移動方向朝向較高密度的電場線，即朝向子細胞14和16之間的細胞質(zhì)橋22。本領(lǐng)域眾所周知的是，所有胞內(nèi)細胞器，例如子細胞14和16的核M和沈，分別被極化，由此這種胞內(nèi)細胞器在橋22的方向上受到電力。由于無論場的極性如何，該移動總是從較低密度電流到較高密度電流，由交變電場對諸如核 24和沈的細胞器所應(yīng)用的力總是在橋22的方向。在例如文獻C. L. Asbury & G. van den Engh, Biophys. J. 74，1024-1030,1998中詳盡描述了這種力和胞內(nèi)細胞器的大分子的最后移動結(jié)果，一種稱為“雙向電泳”的現(xiàn)象的全面描述，其全部公開內(nèi)容在此結(jié)合作為參考。細胞器M和沈朝向橋22的移動破壞了分裂細胞的結(jié)構(gòu)，改變了各個細胞組分的集中，并最終橋22上會聚的細胞器的壓力導致細胞膜11在橋22附近破裂，如圖3C中圖解示意。在橋22處使膜11破裂以及否則破壞細胞結(jié)構(gòu)和組織的能力可通過應(yīng)用一個脈動AC 電場而不是穩(wěn)定AC電場來增強。當施加一個脈動場時，作用在細胞器M和沈上的力具有 “錘擊”效果，借此從子細胞14和16 二者朝向凹槽22脈動在胞內(nèi)細胞器上以力敲擊，由此增大了使凹槽22附近內(nèi)的細胞膜11破裂的可能性。一個非常重要的對該特定場非常敏感的在正分裂的細胞內(nèi)出現(xiàn)的元素是在分裂過程中扮演重要角色的微管紡錘體。圖4中示意了與圖3A和:3B相比處于較早階段的在通常如線100指示的外部TC場(例如，大約IOOKHz到300KHz的頻率范圍的交變場)的影響下的具有通常在120處指示的相應(yīng)紡錘體機構(gòu)的分裂細胞10。線120是已知具有非常強的偶極矩的微管。這種強烈的極化使得細管以及其它的并且特別是那些在細胞或其周圍具有特別方向的極性微管對電場敏感。它們的正電荷位于中心粒而兩組負極位于分裂的細胞的中心，并且另一對位于微管附著在細胞膜的點處，通常在130處指示。這個結(jié)構(gòu)形成雙偶極子集并因此它們對不同方向的場敏感。應(yīng)理解的是，TC場對各偶極子的效果并不依賴于橋 (凹槽)的形成，并且由此各偶極子受TC場的影響先于橋(凹槽)的形成。由于本設(shè)備(如下面將更為詳細描述的)利用了絕緣電極，上面提及的當使用導電電極，即細胞內(nèi)的離子濃度改變并由于電解形成有害因素，得到的副作用在當使用本設(shè)備使不會出現(xiàn)。這是因為通常在電極和介質(zhì)之間不會發(fā)生實際的電荷轉(zhuǎn)移，并且介質(zhì)內(nèi)沒有電荷流動，在此電流為電容性的，即僅作為電荷等的旋轉(zhuǎn)表示?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)向圖5，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有利于破壞腫瘤細胞的上述TC場由電子設(shè)備200產(chǎn)生。 圖5是示意該電子設(shè)備200的主要組件的簡化原理圖。電子設(shè)備200以波形形狀或脈沖系列產(chǎn)生期望的電信號(TC信號)。設(shè)備200包括一個發(fā)生器210和一對附著到發(fā)生器210 的一端的導電引線220。引線220的相反的一端連接到由電信號(即，波形)激活的絕緣導體230。下文中絕緣導體230也稱為絕緣電極230?？蛇x地或者根據(jù)另一個示例性實施例，設(shè)備200包括一個溫度傳感器240和控制箱250，它們都加入到生成的電場的幅度的控制之中以便不會在治療的區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生過度加熱。發(fā)生器210以從大約50KHz到大約500KHz的頻率范圍(優(yōu)選從大約IOOKHz到大約300KHz)(即，TC場)生成交變電壓波形。所需的電壓為如此以致將要被治療的組織內(nèi)的電場強度為大約0. lV/cm到大約lOV/cm的范圍。如下所述，為了實現(xiàn)這個場，絕緣電極 230中的兩個導體之間的實際電位差根據(jù)系統(tǒng)成分的現(xiàn)對阻抗確定。當包含控制箱250時，其控制發(fā)生器210的輸出以便其將維持用戶預設(shè)的值不變， 或者控制箱250設(shè)置輸出為不會使得過度加熱的最大值，或者控制箱250在當溫度(由溫度傳感器240檢測)超過一個預定限度時發(fā)出一個警告等。
引線220為標準的具有可彎曲的金屬屏蔽的隔離導線，優(yōu)選接地以便其防止引線 220產(chǎn)生的電場擴展。絕緣電極230具有特別的外形和位置使得在目標區(qū)生成一個所期望配置、方向和強度的電場，并且僅在目標區(qū)以集中治療。設(shè)備200的作為整體及其單個組件的詳細說明很大程度上受到在當前TC場 (50KHz-500KHz)的頻率下生物系統(tǒng)是根據(jù)它們的“歐姆定律”，而不是它們的介電特性運轉(zhuǎn)的事實的影響。設(shè)備200中唯一表現(xiàn)不同的元件是絕緣電極230的絕緣體(參見圖7-9)。 絕緣電極230由與電介質(zhì)接觸的導體組成，電介質(zhì)與導電組織接觸由此形成一個電容器。絕緣電極230的詳細構(gòu)造基于它們的電特性，這可從當與組織接觸時通常如圖6 所示它們的簡化電路得到理解。在所示意的布置中，不同組件之間的電位落差或電場分布由它們的相對電阻抗確定，即根據(jù)其的阻抗值除以總的電路阻抗給出每個組件上的小部分的場。例如，元件上的電位落差Δ Va = A/ (A+B+C+D+E)。因此，對于DC或低頻AC，實際上所有電位落差都在電容器(其充當一個絕緣體)上。對于相對非常高的頻率，該電容器實際上為一個短路并且因此實際上所有的場分布在組織之內(nèi)。在本TC場的頻率上(例如，50ΚΗζ 到500ΚΗΖ)，其為中間頻率，電容器的電容的阻抗是支配性的并決定了場分布。因此，為了增大跨越組織的有效電壓落差(場強度)，應(yīng)降低電容器的阻抗(即，增大它們的電容)。這可通過增大電容器的“板”的有效面積、減小電介質(zhì)的厚度或者使用具有較高介電常數(shù)的電介質(zhì)來實現(xiàn)。為了優(yōu)化場分布，絕緣電極230被不同地配置為依賴于絕緣電極230在其中將被使用的應(yīng)用。有兩種用于應(yīng)用本電場(TC電場)的主要模式。首先，可通過外部絕緣電極應(yīng)用TC場，以及其次，可通過內(nèi)部絕緣電極應(yīng)用TC場。通過外部絕緣電極應(yīng)用的電場(TC場)可以是本地類型或廣泛分布的類型。第一種類型包括例如皮膚瘤的治療和靠近皮膚表面的病變的治療。圖7示意了其中絕緣電極 230被結(jié)合到一個皮膚貼片中的示例性實施例。貼片300可以是一個自粘的可彎曲的貼片， 帶有一對或多對絕緣電極230。貼片300包括內(nèi)部絕緣體310(由絕緣材料形成)和外部絕緣體沈0，并且被應(yīng)用到或者在皮膚表面301或者稍微在皮膚表面310之下包含一個腫瘤303的皮膚表面301。組織通常在305處指示。為了防止電位落差穿過內(nèi)部絕緣體310 以支配該系統(tǒng)，內(nèi)部絕緣體310必須具有相對較高的電容。這可通過大的表面面積來實現(xiàn)； 然而，這可能是不希望的，因為其導致較大面積上(例如，大于所需治療的腫瘤的面積)場的擴散。可選地，內(nèi)部絕緣體310可以被制造得非常的薄和/或內(nèi)部絕緣體310可以具有高介電常數(shù)。由于電極(圖6中標記為A和E)之間的皮膚阻抗通常大大高于其下面的組織(圖6中標記為C)的阻抗(1-10ΚΩ對0. 1-1ΚΩ)，在絕緣電極之外在此發(fā)生大部分的電位落差。為了適應(yīng)這些阻抗(Z)，內(nèi)部絕緣體310(圖6中標記為B和D)的特性優(yōu)選它們在本TC場(例如50KHz到500KHz)的頻率下阻抗在100K Ω以下。例如，如果其被期望阻抗為大約IOK歐姆或更小，使得所應(yīng)用的電壓的以上落在組織上面，則對于表面面積為 IOmm2的絕緣電極，在200ΚΗΖ頻率下，電容應(yīng)當為KTkiF級別，其意味著使用介電常數(shù)為2_3 的標準絕緣體，絕緣層310的厚度應(yīng)當為大約50-100微米。使用介電常數(shù)為大約20-50的絕緣體將獲得10倍強度的內(nèi)部場。利用具有高介電常數(shù)的絕緣材料增大電極的電容的結(jié)果是電極對通過發(fā)生器 1(圖5中所示)施加的AC信號的阻抗減小。如圖6所示，因為電極A、E串聯(lián)纏繞目標組織C，這種阻抗的減小降低了電極內(nèi)的電壓落差，使得跨越組織C出現(xiàn)更大部分的所應(yīng)用的 AC電壓。由于更大部分的所應(yīng)用AC電壓跨越組織出現(xiàn)，通過發(fā)生器1被應(yīng)用的電壓可有利地在組織內(nèi)降低給定的場強。被治療的組織內(nèi)所期望的場強優(yōu)選在大約0. lV/cm和大約lOV/cm之間，并且更優(yōu)選在大約2V/cm和3V/cm之間和在大約lV/cm和5V/cm之間。如果電極中使用的介電常數(shù)足夠的高，那么電極A、E的阻抗下降到如皮膚和組織B、C、D的串聯(lián)組合的同一幅度級別。具有極高介電常數(shù)的適當材料的一個例子是CaCu3Ti4O12，其介電常數(shù)為大約11，000 (在 IOOkHz測量的)。當介電常數(shù)如此的高，則可以利用幾十伏特級別的生成器電壓獲得有用的場。由于薄的絕緣層可能非常易于損壞等，可以以諸如二氧化鈦(例如，金紅石)的介電常數(shù)非常高的絕緣材料替代絕緣體，該介電常數(shù)可達到大約200。存在許多適合用于預期應(yīng)用中并且具有高介電常數(shù)的許多不同的材料。例如，一些材料包括鈮酸鋰(LiNbO3)，其為一種鐵電晶體并且在光學、熱電和壓電裝置中有許多應(yīng)用；釔鐵石榴石(YIG)為一種鐵磁晶體，并且例如光頻隔離器的磁光裝置可根據(jù)這種材料實現(xiàn)；鈦酸鋇(BaTiO3)為一種具有高電光效應(yīng)的鐵磁晶體；鉭酸鉀(KTaO3)為一種介電晶體(低溫鐵電)，并且在低溫下具有非常低的微波損耗和介電常數(shù)的可調(diào)諧性；以及鉭酸鋰(LiTaO3),—種具有如鈮酸鋰類似特性并且在電光、熱電和壓電設(shè)備中使用的鐵電晶體。還可以使用具有高介電常數(shù)的絕緣陶瓷，諸如由鉛鈮酸鎂和鈦酸鉛組合制成的陶瓷。應(yīng)理解的是，前述的示例性材料可在期望使用具有高介電常數(shù)的地方以組合形式與本設(shè)備一同使用。還應(yīng)當考慮到影響絕緣電極230的有效電容的另一個因素，即絕緣電極230和皮膚之間存在的空氣。這種不易防止的存在引入了一個介電常數(shù)為1.0的層，一個顯著降低絕緣電極230的有效電容的因素并且抵消了二氧化鈦(金紅石)等的優(yōu)點。為了克服這個問題，絕緣電極230可以做成符合身體結(jié)構(gòu)的形狀和/或(2)諸如凝膠的具有高電導率和高有效介電常數(shù)的居間填充物270(如圖IOC所示)可被加入到該結(jié)構(gòu)中。該定形可以被預先構(gòu)造(參見圖10A)或者系統(tǒng)可以做得足夠的柔韌使得絕緣電極230的定形更易實現(xiàn)。 通過具有如圖IOC和IOC'描述的升高的邊緣可以在適當?shù)奈恢冒z。凝膠可以由水凝膠、明膠、瓊脂等制成，并且其內(nèi)溶解有鹽以增大其的傳導率。圖10A-10C'示意了針對絕緣電極230的各種示例性配置。凝膠的確切厚度并不重要，只要其足夠的厚使得在治療期間凝膠層不會變干。在一個示例性實施例中，凝膠的厚度為大約0. 5mm到大約2mm。優(yōu)選凝膠具有高傳導率，有些粘，并且對長時間使用是生物相容的。一種適當?shù)哪z為AG603水凝膠，其可從 AmGel 工藝，1667S. Mission Road, Fallbrook, CA 92(^8-4115，USA 獲得。為了實現(xiàn)期望的絕緣電極230的特性，每個介電涂層應(yīng)當非常的薄，例如在1-50 微米之間。由于涂層是如此的薄，絕緣電極230易被機械損壞或遭受介質(zhì)擊穿。這個問題可以通過給絕緣電極的結(jié)構(gòu)增加保護性部件克服使得針對此類損害提供期望的保護。例如， 可以使用防止接近表面且對絕緣電極230(絕緣電極230的電容)的有效表面面積有較小影響的相對松散的網(wǎng)340覆蓋絕緣電極230(圖12B中給出的橫截面)。松散的網(wǎng)340不會影響電容并且確保與皮膚等的良好接觸。松散的網(wǎng)340可由許多不同的材料構(gòu)成；然而， 在一個示例性實施例中，網(wǎng)340由尼龍、聚酯、棉花等構(gòu)成?；蛘?，可以應(yīng)用一個非常薄的導電涂層350到絕緣電極230的絕緣部分(絕緣層)。一個示例性導電涂層由金屬以及更特別地由黃金構(gòu)成。涂層350的厚度依賴于特定應(yīng)用并且依賴于用于構(gòu)成涂層350的材料類型；然而，當使用黃金時，涂層的厚度為大約0. 1微米到大約0. 1毫米。此外，圖10所示的邊緣也能夠提供一定程度的保護。然而，電容并不是唯一考慮的因素。下列兩個因素也影響絕緣電極230是如何構(gòu)造的。內(nèi)部絕緣層310的電介質(zhì)強度以及當其遭受TC場，即產(chǎn)生的熱量時發(fā)生的介電損耗。 內(nèi)部絕緣體310的電介質(zhì)強度決定了在什么場強下絕緣體將會“短路”并且不再是完整的絕緣體。典型地，諸如塑料的絕緣體具有每微米大約100V或更高的電介質(zhì)強度值。因為高介電常數(shù)降低了內(nèi)部絕緣體310的場，高介電常數(shù)和高電介質(zhì)強度的組合提供了顯著的優(yōu)點。這可通過利用具有期望特性的單種材料實現(xiàn)或者通過使用正確的參數(shù)和加倍的層的厚度來實現(xiàn)。此外，為了進一步降低絕緣層310失效的可能性，通過使邊角變圓等消除絕緣層 310的所有銳利的邊緣，如利用常規(guī)技術(shù)的圖IOD所示。圖8和9示意了利用絕緣電極230的第二種治療類型，即通過內(nèi)部絕緣電極230 的電場生成。絕緣電極230所插入的身體通常在311處指示并且包括皮膚表面313和腫瘤 315。在這個實施例中，絕緣電極230可以具有板、線或其它的可以插入皮下或身體311內(nèi)更深位置的形狀使得在目標區(qū)(腫瘤31 產(chǎn)生適當?shù)膱?。同樣?yīng)理解的是，絕緣電極應(yīng)用的方式并不限定于上述的描述。在內(nèi)臟器官中的腫瘤的情況下，例如肝臟、肺等，絕緣電極230對的每個成員之間的距離可能較遠。電極對甚至可以放在軀干410對邊，如圖11所示。圖11中絕緣電極230的布置特別是對治療與肺癌或胃腸腫瘤有關(guān)的腫瘤415有用。在這個實施例中，電場(TC場)在身體的較寬范圍展開。為了避免過度加熱所治療的組織，需要選擇材料和場參數(shù)。絕緣電極的絕緣材料應(yīng)當在治療過程期間使用的頻率范圍內(nèi)具有最小的介電損失。當針對治療選擇特定的頻率時可以考慮這個因素。組織的直接加熱將最可能受由于電流流動產(chǎn)熱的支配(通過I女R 給定)。此外，絕緣電極230及其的環(huán)境應(yīng)當由有利于熱損耗的材料制成，并且其的一般結(jié)構(gòu)應(yīng)當也有利于熱損耗，即阻止熱消散到環(huán)境(空氣)以及高熱傳導性的最小結(jié)構(gòu)。利用較大的電極同樣使發(fā)熱的局部感知最小化，因為其通過一個更大的表面面積傳播將轉(zhuǎn)移到患者的能量。優(yōu)選使加熱最小化到患者的皮膚溫度決不超過大約39°C。降低加熱的另一種方式是間歇性地將該場應(yīng)用到被治療的腫瘤的組織，通過應(yīng)用占空比在大約20%和大約50%之間的場代替利用連續(xù)的場。例如，為了實現(xiàn)33%的占空比，該場應(yīng)當重復接通1秒，然后斷開2秒。初步的試驗已經(jīng)顯示利用占空比為33%的場的治療功效一般來說與占空比為100%的場相同。在可選實施例中，可接通場1小時然后斷開 1小時以實現(xiàn)50%的占空比。當然，以每小時切換一次的速率無助于使短時間產(chǎn)熱最小化。 另一方面，其可以給患者提供受歡迎的治療休息。治療的效果可以通過在期望的目標聚焦場，同時使其它敏感區(qū)域保持較低的場密度(即，受保護區(qū)域)的絕緣電極230的布置來加強?？梢岳迷S多的不同技術(shù)維持絕緣電極230在身體上的適當放置，包括使用保持絕緣電極在適當位置的適當?shù)囊挛?。圖13示意了這樣一種布置，其中一個標記為“P”的區(qū)域表示受保護的區(qū)域。場力線不會穿透這個受保護區(qū)域，并且此處的場比良好定位和治療的目標區(qū)處絕緣電極230附近的要小得多。下面的例子用于說明本設(shè)備的示例性應(yīng)用和TC場的應(yīng)用；然而，這個例子是非限制性的并且不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實例為了證明具有上述特性(例如，頻率在50KHz到500KHz之間)的電場在破壞腫瘤細胞中的有效性，該電場被應(yīng)用到帶有惡性黑色素瘤的老鼠。兩對絕緣電極230被放置在相應(yīng)的一對惡性黑色素瘤之上。只有一對連接到發(fā)生器210且200KHz的交變電場(TC場) 被施加到該腫瘤6天的時間。一個惡性黑色素瘤未被治療使得允許在被治療的腫瘤和未治療的腫瘤之間進行比較。在治療6天之后，在老鼠的未治療一側(cè)內(nèi)惡性黑色素瘤保持清晰可見，而相反在老鼠的被治療側(cè)上看不到腫瘤。在皮膚上唯一可見的可辨別的區(qū)域是表示絕緣電極230的插入點的痕跡。腫瘤在治療側(cè)被消除的事實通過切開和反轉(zhuǎn)皮膚使得其內(nèi)部面貌被展示得到進一步的證明。這個過程顯示腫瘤已經(jīng)基本上，如果不是完全地，在老鼠的治療側(cè)上被消除。治療的成功還進一步通過組織病理學檢查得到驗證。由此本發(fā)明揭示了具有特定特性的電場可以被用于當利用一個電子設(shè)備應(yīng)用電場時破壞分裂細胞或腫瘤。更特別地，這些電場落入特定的中間類別，即沒有有意義的刺激并沒有熱效應(yīng)的生物有效的場，并因此克服了與給身體應(yīng)用常規(guī)電場相關(guān)的缺點。還應(yīng)理解的是，本設(shè)備可進一步包括用于相對活體組織旋轉(zhuǎn)TC場的設(shè)備。例如并根據(jù)一個實施例，利用常規(guī)設(shè)備，諸如基于激活、旋轉(zhuǎn)現(xiàn)行系統(tǒng)的各種組件的機構(gòu)，將應(yīng)用到被治療的組織的交變電場相對于該組織旋轉(zhuǎn)。另外并根據(jù)還一個實施例，TC場被以連續(xù)的方式應(yīng)用到絕緣電極230的不同電極對。換言之，可以布置發(fā)生器210及其的控制系統(tǒng)使得信號以周期性間隔發(fā)送以選擇絕緣電極230對，由此使得通過這些絕緣電極230生成不同方向的TC場。因為信號是在選擇時間被從發(fā)生器發(fā)送到絕緣電極230的，通過不同的絕緣電極230連續(xù)地生成方向變化的TC 場。這個方案具有許多的優(yōu)點，并且是考慮了當TC場與細胞分裂軸平行時具有最大影響的事實提供的。由于細胞分裂的方向在大多數(shù)情形下是隨機，僅有一小部分的正分裂的細胞受到任何給定場的影響。由此，利用兩個或多個方向的場提高了效果，因為其增大了更多分裂細胞受給定TC場的影響的機會。體外試驗中已經(jīng)顯示當場力線被朝向通常與有絲分裂期間的沙漏形狀的細胞的長軸(如圖3A-3C所示)平行的方向時該電場具有的最大的殺滅效果。在一個試驗中，更高比例的被破壞的細胞使它們的分裂軸沿該場朝向56%的朝向或相對該場接近0°的細胞被破壞，相比其長軸相對該場超過22°的細胞平均15%被破壞。本發(fā)明已經(jīng)認識到以不同方向順序地應(yīng)用該場將提高整體的殺滅能力，因為分裂細胞的最為有效的場方向?qū)⒈粦?yīng)用到更大比例的分裂細胞。下面討論用于以不同方向應(yīng)用場的若干例子。圖27A、27B和27C示出了一種6個電極E1-E6，以及通過目標組織1510的場的方向是如何能夠通過應(yīng)用來自生成器1(圖1所示)的AC信號跨越不同的電極對改變的。例如，如果跨越電極El和E4應(yīng)用AC信號，則場線F將為垂直的(如圖27A所示)，而如果跨越電極E2和E5或者跨越電極E3和E6應(yīng)用該信號，則場線F將為對角線(如分別在圖27B 和27C中所示)。通過跨越其它的電極對應(yīng)用AC信號可獲得另外的場方向。例如，通過跨越電極E2和E6可得到大致水平的場。在一個實施例中，在電極的各個對之間順序應(yīng)用AC信號。這種方案的一個例子是跨越電極El和E4應(yīng)用AC信號一秒鐘，然后跨越電極E2和E5應(yīng)用AC信號一秒鐘，并接著跨越電極E3和E6應(yīng)用AC信號一秒鐘。然后重復這個三個順序一段期望的治療周期。因為細胞被破壞的效果強烈依賴于細胞的方向，在不同方向之間循環(huán)場至少在部分時間內(nèi)增大了場朝向偏袒細胞被破壞的一個方向上的機會。當然，圖27A-C所示的6電極配置僅僅是多個電極的許多可能的方案的其中之一， 基于相同的原理可以使用三個或更多個電極的許多其它配置。在不同方向順序應(yīng)用場并不局限于二維實施例，圖觀示出了跨越不同電極組的信號的應(yīng)用可被擴展到三維。第一電極陣列A1-A9被布置在圍繞身體部分1500，而最后一個電極陣列W-N9被布置在遠離第一陣列的一個距離W圍繞身體部分1500。附加的電極陣列可以可選地添加到第一陣列和最后一個陣列之間，但這些附加的陣列并沒有清楚地示意 (所以不要混淆在身體部分1500的背后的電極A5-A9和B5-B8)。如圖27中的實施例，可以通過跨越不同的電極對應(yīng)用來自發(fā)生器1 (圖1中所示) 的AC信號改變穿過目標組織的場的方向。例如，在電極A2和A7之間應(yīng)用AC信號將導致場在這兩個電極之間的方向上往返，而在電極A5和A9之間應(yīng)用AC信號可能導致這兩個電極中間大致垂直的場。類似的，跨越電極A2和N7應(yīng)用AC信號可能在另一方向上穿過身體部分生成斜的場。使用三維電極陣列還使得在同時激勵多對電極以在希望的方向上感應(yīng)場變得可能。例如，如果提供了適當?shù)拈_關(guān)使得電極A2經(jīng)過N2全部都連接到發(fā)生器的一個端子，并且使得電極A7經(jīng)過N7全部連接到發(fā)生器的另一個端子，由此得到的場是在整個寬度W的由前至后方向上延伸的片層。在由前至后的場維持了一段適當時間之后(例如，1秒)，開關(guān)系統(tǒng)(未示出)被配置用于連接電極A3經(jīng)過N3到發(fā)生器的一個端子，而電極A8經(jīng)過N8 連接到發(fā)生器的另一個端子。這樣的結(jié)果形成片狀場，其相對初始場方向圍繞Z軸旋轉(zhuǎn)了大約40°。當場在這個方向上維持了一段適當?shù)臅r間之后(例如，1秒)，下一組電極被激活以將該場對其下一位置旋轉(zhuǎn)另外的40°。這將持續(xù)直到場回到其初始位置，在該點整個過程被重復?？蛇x地，旋轉(zhuǎn)的片狀場可以被添加(以時間順序)到上述的對角線場，以更好地瞄準沿那些對角線軸指向的細胞。因為電場是一個矢量，信號可選地可同時應(yīng)用到電極的各組合以便形成期望的合成矢量。例如，一個相對初始位置圍繞X軸旋轉(zhuǎn)20°的場可以通過切換電極A2經(jīng)過N2和 A3經(jīng)過N3都連接到發(fā)生器的一個端子，并且切換A7經(jīng)過N7和A8經(jīng)過N8都連接到發(fā)生器的另一個端子獲得。如相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的，將信號應(yīng)用到電極的其它的組合將導致其它方向上的場。如果實現(xiàn)了適當?shù)碾妷旱挠嬎銠C控制，甚至可以經(jīng)過連續(xù)(即，平滑)方式的空間掃過場的方向，如與上述的步進式方式相對的。圖29A和29B描述了體外試驗的結(jié)果，其顯示了所應(yīng)用的場的殺滅能力相對于分裂細胞如何是場強的函數(shù)。在圖^A的試驗中，B16F1黑素瘤細胞在不同的場強下遭受 200KHz的AC場，每個強度M小時的周期。在圖29B的試驗中，F(xiàn)-98神經(jīng)膠質(zhì)瘤在不同的場強下遭受200KHz的AC場，每個強度M小時的周期。在這兩個圖中，場強(EF)以V/cm 度量。殺滅效果的大小以TER表示，其為與控制細胞(GRc)的增長速率相比較被治療的細胞(Gig增長速率的降低比率。
權(quán)利要求
1.一種用于選擇性破壞或抑制位于患者的目標區(qū)域內(nèi)的快速分裂細胞的增長的設(shè)備， 所述設(shè)備包括至少三個絕緣電極，其中每個電極具有一個配置用于緊靠患者的身體放置的表面；以及具有至少三個輸出的AC電壓源，每個輸出被電連接到其中一個對應(yīng)的電極； 其中所述AC電壓源和電極被配置使得當所述電極被緊靠患者的身體放置時，AC電場被以相對所述目標區(qū)域旋轉(zhuǎn)的方向施加到患者的所述目標區(qū)域內(nèi)，所述施加的電場具有對應(yīng)于所述快速分裂細胞的脆弱性的頻率特性，其中所述電場足夠地強，以在細胞分裂的后期或末期階段期間，破壞那些長軸通常與所述電場的場力線對齊的快速分裂的細胞的重要部分，并且所述電場使位于所述目標區(qū)域內(nèi)的未分裂的細胞基本上不被改變。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述每個電極的表面通過一個具有非常高的介電常數(shù)的介電涂層與所述AC電壓絕緣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述電場的頻率在大約50kHz和大約500kHz之間，并且所述電場的強度在所述目標區(qū)域的至少一部分內(nèi)為至少0. lV/cm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述電場的頻率在大約IOOkHz和大約300kHz之間，并且所述電場的強度在所述目標區(qū)域的至少一部分內(nèi)為大約lV/cm和大約lOV/cm之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的設(shè)備，其中所述電場的方向每秒大約旋轉(zhuǎn)4次。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述電場的方向每秒大約旋轉(zhuǎn)4次。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述電場的方向以所述電場的頻率的倒數(shù)的速率旋轉(zhuǎn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述AC電場的旋轉(zhuǎn)是通過對每個所述電極同時應(yīng)用正弦信號完成的，其中所述正弦信號相互之間相移。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述AC電場的旋轉(zhuǎn)是通過對每個所述電極以第一頻率同時應(yīng)用正弦信號完成的，其中應(yīng)用到每個電極的所述信號是根據(jù)至少低于所述第一頻率十倍的第二頻率的正弦信號調(diào)制的，并且所述調(diào)制的正弦信號相互之間相移。
全文摘要
細胞分裂后期和末期階段的細胞易于被具有特定頻率和場強特性的AC電場破壞。因此可以通過在目標區(qū)域內(nèi)施加AC電場持續(xù)的一段時間實現(xiàn)選擇性破壞快速分裂的細胞。當施加該場時一些分裂的細胞將被破壞，但沒有分裂的細胞將不會受到傷害。這就選擇性破壞了類似腫瘤細胞的快速分裂的細胞但不傷及沒有分裂的正常細胞。由于分裂細胞的脆弱性與其的長軸和電場的場力線之間的對齊非常相關(guān)，當以不同方向順序施加場時可獲得改進的結(jié)果。還可以通過以對電極不同的相位應(yīng)用AC波形來360°旋轉(zhuǎn)該場。
文檔編號A61N1/32GK102488967SQ201110226148
公開日2012年6月13日 申請日期2005年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日
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