專利名稱：一種注射用頭孢雷特c型結(jié)晶組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
注射用頭孢雷特是一個已知的廣泛用于臨床的抗生素，本發(fā)明屬于在其制備領(lǐng)域中發(fā)現(xiàn)一種新的結(jié)晶形態(tài)。而此結(jié)晶形態(tài)，尚未發(fā)現(xiàn)和公開過，當(dāng)此形態(tài)用注射用水溶解后和臨床應(yīng)用療效一致。
背景技術(shù)：
頭孢雷特(Ceforanide 分子式C20H21N706S2分子量519. 56 CAS登記號[ 60925-61-3])，此藥物成分用L-賴氨酸為助溶劑所組成的注射用頭孢雷特(Ceforanide for Injection異名Radacef，商品名Precef，化號BL-S786)，實為頭孢雷特和L-賴氨酸兩種無菌原粉的混合粉末，它由美國百時美-邁瑞-施貴寶公司(Bristol-Myers-SquilA 簡稱BMS)研究和開發(fā)，于1984年在美國上市。目前有關(guān)頭孢雷特制備方法及產(chǎn)物形態(tài)的公開文獻中，存在制備工藝過于復(fù)雜的問題，或者產(chǎn)物頭孢雷特為無定形形態(tài)，如US4448959是在中性有機溶劑的水溶液中(50% ν/ν甲醇/水或丙酮/水)，加入對甲苯磺酸水合物，用氨水調(diào)節(jié)溶液的PH至2. 4所得，需要消耗大量的丙酮來溶解頭孢雷特鹽(實施例1)；如W02008/010043A實施例1和實施例6 所記載為沉淀純頭孢雷特，為粉末無定形狀態(tài)，且未提及其具體純度。然而，就化學(xué)領(lǐng)域而言，物質(zhì)的三態(tài)(固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài))中的固態(tài)有多種形式結(jié)晶形態(tài)、無定形(沉淀)形態(tài)和亞穩(wěn)定形態(tài)。尤其在藥物領(lǐng)域同一藥物即使化學(xué)結(jié)構(gòu)相同而因為其不同固體形態(tài)導(dǎo)致在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性、純度等方面會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，影響藥品的安全性和質(zhì)量可控性?！毒退幬铩?呂揚等主編，人民衛(wèi)生出版社出版)的緒論中也提到“晶型藥物 (polymorphie drugs)是由優(yōu)勢藥物晶型狀態(tài)的物質(zhì)制成的藥物產(chǎn)品，即指具有多種晶型固體物質(zhì)狀態(tài)的化學(xué)藥物原料。經(jīng)過對多種晶型物質(zhì)的系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)具備優(yōu)勢藥用特征的晶體物質(zhì)，并用優(yōu)勢藥物晶型物質(zhì)研制的固體化學(xué)藥品。· · 物質(zhì)的多晶型現(xiàn)象是物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，在不同的條件下或在不同的物質(zhì)加工或制備過程中，物質(zhì)可以表現(xiàn)為不同的晶型狀態(tài)?！?· 存在固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象。由于固體化學(xué)藥物的不同晶型狀態(tài)可以引起藥物自身的各種理化性質(zhì)變化，引起藥物的質(zhì)量改變，同時可造成藥物在臨床疾病治療中的作用差異。因此，對固體化學(xué)藥物進行系統(tǒng)的晶型狀態(tài)研究就顯得十分重要?！?正因如此，中國藥典2010版二部附錄中記載了結(jié)晶性檢查法。在藥物方面的專利中，已有對晶型專利的申請和授權(quán)，如利福平不同晶型的專利， 阿德福韋的不同晶型專利，日本武田在國內(nèi)申請的頭孢唑蘭晶型專利的授權(quán)。時至今日，還未見有關(guān)頭孢雷特和注射用頭孢雷特的晶體形態(tài)的相關(guān)報道，因此選擇恰當(dāng)?shù)闹苽涔に嚕?得到優(yōu)勢晶型藥物就顯得格外重要。

發(fā)明內(nèi)容
為了彌補現(xiàn)有注射用頭孢雷特形態(tài)的單一缺陷，本專利提供一種頭孢雷特及注射用頭孢雷特新的晶型形態(tài)，本專利是在已受理的專利申請?zhí)?00910223572. 5的延伸專利。本發(fā)明的目的旨在保護一種由申請?zhí)枮?00910223572. 5專利中制備得到的頭孢雷特A型結(jié)晶、L-賴氨酸B型結(jié)晶及它們所組成的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物。另對 L-賴氨酸B型結(jié)晶的制備方法，即用水-有機溶劑結(jié)晶方法給予保護。所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，其特征在于由頭孢雷特A型結(jié)晶和 L-賴氨酸B型結(jié)晶組成，其中L-賴氨酸B型結(jié)晶為助溶劑。其中所述的頭孢雷特A型結(jié)晶和L-賴氨酸B型結(jié)晶混合摩爾比為1 廣1 1. 2。
其中所述的結(jié)晶形態(tài)是指采用Cu-Ka輻射，以度2 θ表述的X-射線粉末衍射光譜頭孢雷特A型結(jié)晶在4. 3 士0. 1和/或8. 7 士0. 1和/或11.6 士0. 1和/或13. 1 士0. 1 和 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 禾口 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 禾口 / 或 21.4 士 0. 1 和 / 或22.0 士 0. 1 禾口 / 或 23.4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25.2 士 0. 1 禾口 / 或 25.6 士 0. 1 和/或26. 9士0. 1有結(jié)晶形態(tài)的衍射光譜峰；
L-賴氨酸B型結(jié)晶在5. 1 士 0. 1和/或10. 1 士 0. 1和/或15.2 士 0. 1和/或18.6 士 0. 1 和 / 或 19. 6 士 0. 1 禾口 / 或 20. 5 士 0. 1 禾口 / 或 21.0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 6 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 和/或30. 8士0. 1有結(jié)晶形態(tài)的衍射光譜峰；
注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物在4. 3士0. 1和/或5. 0士0. 1和/或8. 7士0. 1和/ 或 10. 1 士 0. 1 禾口 / 或 11.6 士 0. 1 禾口 / 或 13. 1 士 0. 1 禾口 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 和 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 禾口 / 或 20. 3 士 0. 1 禾口 / 或 21. 4 士 0. 1 禾口 / 或 22. 0 士 0. 1 和 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 禾口 / 或 30. 8 士 0. 1 有結(jié)晶形態(tài)的衍射光譜峰。其中所述的頭孢雷特A型結(jié)晶在熱分析DTA中熔點(m，ρ)在223. 8°C 235. 7V。其中所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，用于細菌所引起的感染疾病的治療。一種注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備方法 步驟一、頭孢雷特A型結(jié)晶的制備
將頭孢雷特N，N- 二甲基芐胺鹽，置于三頸瓶內(nèi)，按w/v=l 5加去離子水，攪拌溶解，水浴(300C )保溫，當(dāng)大部分固體溶解后，加入無機堿攪拌，真空抽取(X)2氣體，使其達到完全溶解，測溶液PH值，并用2N鹽酸調(diào)溶液至PH=7. 5 士 0. 2 ；然后用活性碳真空抽氣脫色，溶液分別經(jīng)孔徑為0. 45Mm、0. 22Mffl的水溶性濾膜過濾，用去離子水洗滌兩次，將洗液合并，得結(jié)晶液；
于潔凈區(qū)內(nèi)，用2N鹽酸調(diào)PH值等電點結(jié)晶，即先用2N鹽酸調(diào)結(jié)晶液PH=4. 0左右使溶液微渾濁，25°C水浴保溫，緩慢攪拌，陳化，使晶核充分形成，30分鐘后，當(dāng)結(jié)晶大量析出后， 再于攪拌下，緩慢滴加2N鹽酸，使結(jié)晶液PH值緩慢下降，直至PH=2. 5時為止，停止加2N鹽酸；此后，結(jié)晶液PH值會緩緩上升，直到結(jié)晶液PH值停止上升，十分鐘后，再用2N鹽酸，調(diào)結(jié)晶液PH=2. 0-2.5，冰水冷卻，結(jié)晶液溫度在0 0C -5 °C之間，保溫2小時，繼續(xù)陳化，過濾，用 5°C去離子水水洗，抽干，于30°C以下室溫，真空干燥2小時，再于45°C真空下干燥4小時， 得頭孢雷特A型結(jié)晶；
步驟二、L-賴氨酸B型結(jié)晶的制備將干燥的L-賴氨酸(鹼)，溶于去離子水中，加活性炭，于室溫攪拌脫色，脫色液分別經(jīng)孔徑為0. 45Mm、0. 22Mffl的濾膜無菌過濾，用去離子水分兩次洗濾并合并濾洗液，置于恒壓滴液漏斗中備用；
將活性炭處理，無菌過濾，過濾的異丙醇置于三頸瓶內(nèi)密封下，將上述L-賴氨酸溶液以每分鐘40滴的速度滴入異丙醇中，滴加完畢后，于室溫攪拌使其沉淀轉(zhuǎn)晶，此過程用偏光顯微鏡觀察時，可見產(chǎn)物在鏡檢下從吸濕呈溶液狀態(tài)到不吸濕，并觀察到結(jié)晶體，同時在 360度載物臺上旋轉(zhuǎn)，有雙折射和消光位現(xiàn)象為止，歷時2小時以上，此過程表明產(chǎn)物已從無定性轉(zhuǎn)化成結(jié)晶型；再用冰鹽水冷卻到_5°C以下2小時，過濾，異丙醇洗兩次，室溫真空干燥2小時，55°C真空干燥4小時，得L-賴氨酸B型結(jié)晶； 步驟三、注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備
將步驟一、步驟二中得到的頭孢雷特A型結(jié)晶和L-賴氨酸B型結(jié)晶分別用粉碎機粉碎，過180-200目篩，備用；按頭孢雷特A型結(jié)晶與L-賴氨酸B型結(jié)晶摩爾比1 廣1 1. 2混合，于三維粉末混粉機內(nèi)充分混合后，即得最終產(chǎn)物。其中L-賴氨酸B型結(jié)晶是用L-賴氨酸水溶液經(jīng)無菌過濾后，在低級醇和低級醚中結(jié)晶析出的。其中低級醇可以選用正丁醇，異丁醇，特丁醇，異辛醇；低級醚選用石油醚，乙醚， 異丙醚。本發(fā)明所帶來的技術(shù)效果為1)相比于已公開的沉淀無定形頭孢雷特，本發(fā)明所述的頭孢雷特A型結(jié)晶是一種新的定型結(jié)晶形態(tài)，采用等電點結(jié)晶方法制得，具有不吸濕穩(wěn)定的物理特性，純度高，其HPLC純度>99. 16% ；2)頭孢雷特A型結(jié)晶的制備工藝簡單，操作方便，節(jié)省時間；3)本發(fā)明在制備注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物時，選用的溶劑為水和稀鹽酸，無有毒有害物質(zhì)的使用，更加環(huán)保、低碳，基本無環(huán)境污染，更有利于自然環(huán)境的保護。


圖1-1是頭孢雷特A型結(jié)晶的HPLC圖1-2是頭孢雷特A型結(jié)晶室溫存放M個月的HPLC圖； 圖1-3是用Na2CO3代替NaHCO3制得頭孢雷特A型結(jié)晶的HPLC圖； 圖2是頭孢雷特A型結(jié)晶X-射線粉末衍射圖； 圖3是L-賴氨酸B型結(jié)晶X-射線粉末衍射圖； 圖4是注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物X-射線粉末衍射圖； 圖5是頭孢雷特A型結(jié)晶，L-賴氨酸B型結(jié)晶，注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，三種結(jié)晶的χ-射線粉末衍射疊加圖6是頭孢雷特A型結(jié)晶的DTA熱分析其中上述HPLC圖譜測試條件如下
儀器型號LD-20，日本島津
C18 柱(Diamonsil) 5 μ m, 250mmX 4. 6mm,
λ (檢測波長)254nm,
流速 Φ lml/min,實施例2 =L-賴氨酸B型結(jié)晶的制備
將市售噴霧干燥的L-賴氨酸(鹼)25. 0g，溶于125ml去離子水中，加活性炭5. 0g，于室
流動相0. Imo 1，KH2PO4 甲醇=85 15 ； 上述χ-射線粉末衍射圖測試條件
儀器型號(中國，丹東，方圓儀器有限公司)DX-2600, Cu-靶，功率40KVX 30mA 步進石墨單速的掃描θ -2 θ， 狹縫1°，1°，0. 2mm。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例子對本發(fā)明進行更進一步的詳細說明，但不是對本發(fā)明的限定， 凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬本發(fā)明范圍。1、注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備實施例1 頭孢雷特A型結(jié)晶的制備
按專利申請?zhí)?00910223572. 5中實施例9所得到的頭孢雷特N，N-二甲基芐胺鹽 (CRD-H *DMBA)化合物[2] 65. 48g，置于1000毫升三頸瓶內(nèi)，加328ml去離子水(w/v=l :5), 攪拌使其溶解，用水浴(30°C )保溫，當(dāng)大部分固體溶解后，加入3. Og NaHCO3攪拌，真空抽取 CO2氣體，使其達到完全溶解，測溶液PH值，并用2N鹽酸少許調(diào)溶液至PH=7.5 士0.2。然后用活性碳6. 5g真空抽氣脫色，溶液分別經(jīng)孔徑為0. 45Mm、0. 22Mffl的水溶性濾膜過濾，再用 IOOml去離子水分兩次洗滌，將洗液合并，得結(jié)晶液；于潔凈區(qū)內(nèi)，用2N鹽酸調(diào)PH值等電點結(jié)晶，即先用2N鹽酸調(diào)結(jié)晶液PH=4. 0左右使溶液微渾濁，25°C水浴保溫，緩慢攪拌，陳化， 使晶核充分形成，30分鐘后，當(dāng)結(jié)晶大量析出后，再于攪拌下，緩慢滴加2N鹽酸，使結(jié)晶液 PH值緩慢下降，直至PH=2. 5時為止，停止加2N鹽酸；此后，結(jié)晶液PH值會緩緩上升，直至Ij 結(jié)晶液PH值停止上升，十分鐘后，再用2N鹽酸少許，調(diào)結(jié)晶液PH=2. 0-2. 5，冰水冷卻，結(jié)晶液溫度在0°C _5°C之間，保溫2小時，繼續(xù)陳化，過濾，用5°C去離子水IOOml水洗，抽干，于 30°C以下室溫，真空干燥2小時，再于45°C真空下干燥4小時，得頭孢雷特A型結(jié)晶48. 25g， 重量化率73. 69%，摩爾化率92. 87%，成品HPLC純度為99. 16%。見圖1_1?；衔颷1]頭孢雷特結(jié)構(gòu)式
化合物[2]頭孢雷特-二甲基芐胺鹽結(jié)構(gòu)式溫攪拌60分鐘脫色，脫色液分別經(jīng)孔徑為0. 45Mffl、0. 22μω的濾膜無菌過濾，用25ml去離子
水分兩次洗濾并合并濾洗液，置于恒壓滴液漏斗中備用。將活性炭處理，無菌過濾，過濾的異丙醇3000ml置于1立升三頸瓶內(nèi)密封下，將上述L-賴氨酸溶液以每分鐘40滴的速度，恒速滴入異丙醇中，滴加完畢后，于室溫攪拌使其沉淀轉(zhuǎn)晶，此過程用偏光顯微鏡觀察時，可見產(chǎn)物在鏡檢下從吸濕呈溶液狀態(tài)到不吸濕， 并觀察到結(jié)晶體，同時在360度載物臺上旋轉(zhuǎn)，有雙折射和消光位現(xiàn)象為止，歷時2小時以上，此過程表明產(chǎn)物已從無定性轉(zhuǎn)化成結(jié)晶型；再用冰鹽水冷卻到_5°C以下2小時，過濾， 異丙醇50ml X 2洗兩次，室溫真空干燥2小時，55°C真空干燥4小時，得L-賴氨酸B型結(jié)晶 20. 2g0在制備中，還可以選用正丁醇，異丁醇，特丁醇，異辛醇等低級醇和石油醚，乙醚， 異丙醚等低級醚來替代異丙醇。實施例3 注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備
將實施例1、實施例2中得到的頭孢雷特A型結(jié)晶和L-賴氨酸B型結(jié)晶分別用粉碎機粉碎，過180-200目篩，備用。按頭孢雷特A型結(jié)晶與L-賴氨酸B型結(jié)晶摩爾比1 廣1 1. 2混合，于三維粉末混粉機內(nèi)充分混合后，再按每瓶1.3g-1.32g分裝于模玻璃瓶內(nèi)，即得目標(biāo)物。實施例4
上述注射用頭孢雷特C型結(jié)晶混合物在25°C室溫下，存放M個月，經(jīng)檢查其HPLC純度為99. 02%，仍無變化。數(shù)據(jù)表明注射用頭孢雷特C型結(jié)晶混合物是穩(wěn)定的，更有利于臨床使用，見圖1-2。實施例5
將實施例1中3. Og NaHCO3替換為2. Og Na2CO3,其他步驟不變，制備得到頭孢雷特A型結(jié)晶為49. llg，其HPLC純度為99. 22%，見圖1-3所示。2、頭孢雷特A型結(jié)晶、L-賴氨酸B型結(jié)晶、頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的結(jié)晶形態(tài)的表征
A)頭孢雷特A型結(jié)晶的結(jié)晶形態(tài)的表征
將頭孢雷特A型結(jié)晶試樣粉末填入盲孔粉末樣品架(20mmX 18mmX0. 15mm)，用波片刮壓平后將其插入儀器(中國，丹東，方圓儀器有限公司)DX4600，Cu-靶，功率40KVX 30mA樣品盤，選擇好測試條件，步進掃描2 θ從;T到43°，采樣時間為1秒，步長0.03°，待掃描完成后，進行多晶粉末試樣數(shù)據(jù)收集。頭孢雷特A型結(jié)晶形態(tài)的表征a)根據(jù)中國藥典2010版二部附錄中記載的結(jié)晶性檢查法，X-射線粉末衍射晶體特征參數(shù)如下，圖譜見圖2 (不僅限于此)
權(quán)利要求
1.一種注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，其特征在于由頭孢雷特A型結(jié)晶和L-賴氨酸B型結(jié)晶組成，其中L-賴氨酸B型結(jié)晶為助溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，其中所述的頭孢雷特A型結(jié)晶和L-賴氨酸B型結(jié)晶混合摩爾比為1 廣1 1. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，其中所述的結(jié)晶形態(tài)是指采用Cu-Ka輻射，以度2 θ表述的X-射線粉末衍射光譜圖；頭孢雷特A型結(jié)晶在4.3 士 0. 1和/或8. 7 士 0. 1和/或11.6 士 0. 1和/或13. 1 士 0. 1 和 / 或 15. 2 士 0. 1 禾口 / 或 15. 9 士 0. 1 禾口 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 禾口 / 或 21.4 士 0. 1 和 / 或 22. 0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 和/或26. 9士0. 1有結(jié)晶形態(tài)的衍射光譜峰；L-賴氨酸B型結(jié)晶在5. 1 士0. 1和/或10. 1 士0. 1和/或15.2士0. 1和/或18.6士0. 1 和 / 或 19. 6 士 0. 1 禾口 / 或 20. 5 士 0. 1 禾口 / 或 21.0 士 0. 1 禾口 / 或 23. 6 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 和/或30. 8士0. 1有結(jié)晶形態(tài)的衍射光譜峰；注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物在4. 3士0. 1和/或5. 0士0. 1和/或8. 7士0. 1和/ 或 10. 1 士0. 1 禾口 / 或 11.6 士0. 1 禾口 / 或 13. 1 士0. 1 禾口 / 或 15. 2 士0. 1 禾口 / 或 15. 9 士0. 1 和 / 或 18. 5 士 0. 1 禾口 / 或 19. 7 士 0. 1 禾口 / 或 20. 3 士 0. 1 禾口 / 或 21. 4 士 0. 1 禾口 / 或 22. 0 士 0. 1 和 / 或 23. 4 士 0. 1 禾口 / 或 24. 1 士 0. 1 禾口 / 或 25. 2 士 0. 1 禾口 / 或 25. 6 士 0. 1 禾口 / 或 30. 8 士 0. 1 有結(jié)晶形態(tài)的衍射光譜峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，其中所述的頭孢雷特A型結(jié)晶在熱分析DTA中熔點(m，ρ)在223. 8°C 235. 7。C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，其中所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物，用于細菌所引起的感染疾病的治療。
6.一種如權(quán)利要求1所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備方法，其特征在于步驟一、頭孢雷特A型結(jié)晶的制備將頭孢雷特N，N- 二甲基芐胺鹽，置于三頸瓶內(nèi)，按w/v=l 5加去離子水，攪拌溶解，水浴(300C )保溫，當(dāng)大部分固體溶解后，加入無機堿攪拌，真空抽取(X)2氣體，使其達到完全溶解，測溶液PH值，并用2N鹽酸調(diào)溶液至PH=7. 5 士 0. 2 ；然后用活性碳真空抽氣脫色，溶液分別經(jīng)孔徑為0. 45Mm、0. 22Mffl的水溶性濾膜過濾，用去離子水洗滌兩次，將洗液合并，得結(jié)晶液；于潔凈區(qū)內(nèi)，用2N鹽酸調(diào)PH值等電點結(jié)晶，即先用2N鹽酸調(diào)結(jié)晶液PH=4. 0左右使溶液微渾濁，25°C水浴保溫，緩慢攪拌，陳化，使晶核充分形成，30分鐘后，當(dāng)結(jié)晶大量析出后， 再于攪拌下，緩慢滴加2N鹽酸，使結(jié)晶液PH值緩慢下降，直至PH=2. 5時為止，停止加2N鹽酸；此后，結(jié)晶液PH值會緩緩上升，直到結(jié)晶液PH值停止上升，10分鐘后，再用2N鹽酸，調(diào)結(jié)晶液PH=2. 0-2.5，冰水冷卻，結(jié)晶液溫度在0 °C -5 °C之間，保溫2小時，繼續(xù)陳化，過濾，用 5°C去離子水水洗，抽干，于30°C以下室溫，真空干燥2小時，再于45°C真空下干燥4小時， 得頭孢雷特A型結(jié)晶；步驟二、L-賴氨酸B型結(jié)晶的制備將干燥的L-賴氨酸，溶于去離子水中，加活性炭，于室溫攪拌脫色，脫色液分別經(jīng)孔徑為0. 45Mm、0. 22Mffl的濾膜無菌過濾，用去離子水分兩次洗濾并合并濾洗液，置于恒壓滴液漏斗中備用；將活性炭處理，無菌過濾，過濾的異丙醇置于三頸瓶內(nèi)密封下，將上述L-賴氨酸溶液以每分鐘40滴的速度滴入異丙醇中，滴加完畢后，于室溫攪拌使其沉淀轉(zhuǎn)晶，此過程用偏光顯微鏡觀察時，可見產(chǎn)物在鏡檢下從吸濕呈溶液狀態(tài)到不吸濕，并觀察到結(jié)晶體，同時在 360度載物臺上旋轉(zhuǎn)，有雙折射和消光位現(xiàn)象為止，歷時2小時以上，此過程表明產(chǎn)物已從無定性轉(zhuǎn)化成結(jié)晶型；再用冰鹽水冷卻到_5°C以下2小時，過濾，異丙醇洗兩次，室溫真空干燥2小時，55°C真空干燥4小時，得L-賴氨酸B型結(jié)晶；步驟三、注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備將步驟一、步驟二中得到的頭孢雷特A型結(jié)晶和L-賴氨酸B型結(jié)晶分別用粉碎機粉碎，過180-200目篩，備用；按頭孢雷特A型結(jié)晶與L-賴氨酸B型結(jié)晶摩爾比1 廣1 1. 2混合，于三維粉末混粉機內(nèi)充分混合后，即得最終產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備方法，其中所述的 L-賴氨酸B型結(jié)晶是用L-賴氨酸水溶液經(jīng)無菌過濾后，在低級醇和低級醚中結(jié)晶析出的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備方法，其中所述的低級醇選用正丁醇，異丁醇，特丁醇，異辛醇；所述的低級醚選用石油醚，乙醚，異丙醚。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的制備方法，其中所述的無機堿選用NaHCO3或Na2CO3。
全文摘要
本發(fā)明為注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物及其制備方法，首次公開高純度頭孢雷特A型結(jié)晶即(6R,7R)-3-[[[1-(羧甲基-1H-四唑-5-基]硫]甲基丁-7-[[[2-(氨甲基)-苯基]2?；鵠氨基]8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-甲酸，L-賴氨酸B型結(jié)晶各自結(jié)晶態(tài)制備方法，以及頭孢雷特A型結(jié)晶、L-賴氨酸B型結(jié)晶的結(jié)晶形態(tài)參數(shù)，同時公開了上述兩種物質(zhì)所組成的無菌混粉的注射用頭孢雷特C型結(jié)晶組合物的形態(tài)參數(shù)及醫(yī)藥用途。
文檔編號A61K31/546GK102349916SQ20111022653
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月24日
發(fā)明者劉家健, 李波, 游莉, 鄧盛齊, 邵瑞杰 申請人:中國醫(yī)藥集團總公司四川抗菌素工業(yè)研究所, 江蘇省賽諾雅生物醫(yī)藥科技有限公司