專利名稱：一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
非洛地平是血管選擇性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，用于治療高血壓，它通過降低外周血管阻力而降低動(dòng)脈血壓。對(duì)小動(dòng)脈平滑肌有高度的選擇性，在治療劑量范圍內(nèi)對(duì)心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)無直接作用；對(duì)靜脈平滑肌和腎上腺素能血管張力調(diào)節(jié)無影響，故不引起體位性低血壓。非洛地平對(duì)各期高血壓都有效，可單獨(dú)使用，也可與其它抗高血壓藥合用，如β_受體阻滯劑、利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用。即使在有心絞痛和充血性心力衰竭的病人，非洛地平也易被接受。非洛地平還能降低腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率,并有利鈉利尿作用。目前非洛地平有普通片劑和緩釋劑型。對(duì)于非洛地平普通制劑來說，I日數(shù)次才能達(dá)到較好的降壓效果。非洛地平緩釋片由阿斯利康制藥有限公司開發(fā)，于1996年在中國(guó)上市，商品名為波依定。臨床研究表明，非洛地平緩釋片治療原發(fā)性高血壓等療效顯著，具有長(zhǎng)效、不良反應(yīng)發(fā)生率及程度明顯低于普通制劑等優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)各期高血壓均有效，可單獨(dú)使用也可與其它抗高血壓藥合用。非洛地平水溶性很差，易導(dǎo)致其口服固體制劑生物利用度低，因此制備其片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑應(yīng)解決其口服制劑溶出低的問題。故中國(guó)專利CN87102758A中公開了一種采用至少與藥物量相當(dāng)?shù)脑鋈軇﹣斫鉀Q溶出低的問題的方法。中國(guó)專利CN101103964A公開一種非洛地平緩釋制劑制造方法，將主藥成分和粘合劑聚維酮Κ30溶于乙醇溶液，然后與骨架材料和填充劑混合制粒后壓片；中國(guó)專利CN1189774A提供一種可用于非洛地平緩釋劑的方法，將難溶性藥物與親水性成份泊洛沙姆形成固體分散相的方法；中國(guó)專利CN1640400A和CN1931167A分別提供了滲透泵型非洛地平控釋片的技術(shù)。目前非洛地平緩釋片的制備方法，一般是采用乙醇溶液(60%以上含量)進(jìn)行濕法制粒的方式。因?yàn)榉锹宓仄綄?duì)水不穩(wěn)定，故不能采用水來濕法制粒，否則會(huì)使降解雜質(zhì)在有效期內(nèi)超標(biāo)。而乙醇作為成本較低，在藥物中的殘留對(duì)人危害較小等原因而成為非洛地平濕法制粒工藝的首選溶劑。通過濕法制粒工藝，可以增加顆粒的可壓性及流動(dòng)性，制出的顆粒易于壓片。但此種工藝需要用到有機(jī)溶劑，工業(yè)上不僅需要防爆，而且生產(chǎn)過程需要制粒-濕整粒-干燥-干整粒-混合-終混-壓片等多個(gè)步驟。濕法制粒工藝復(fù)雜，控制參數(shù)多，難度大，生產(chǎn)耗能大。不利于大規(guī)模生產(chǎn)，及降低生產(chǎn)成本。而干法制粒方便快捷，不但生產(chǎn)步驟簡(jiǎn)單，過程僅為混合-制粒-終混-壓片，而且避免了有機(jī)溶劑的加入以及干燥過程對(duì)穩(wěn)定性的影響。但干法制粒工藝由于以下原因一直難以運(yùn)用到非洛地平緩釋片的工業(yè)生產(chǎn)中來。作為主要緩釋材料的羥丙基甲基纖維素(HPMC)的不僅用量大而且可壓性、流動(dòng)·性均很差，通過干法制粒工藝則較難達(dá)到適合壓片的流動(dòng)性及可壓性。主要表現(xiàn)為流動(dòng)性不足無法順利壓片，片重差異大，可壓性差導(dǎo)致了硬度很小，片子難以成型。故干法制粒方式在非洛地平緩釋片生產(chǎn)過程中的應(yīng)用受到限制，至今未見使用干法制粒工藝制備非洛地平緩釋片的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種非洛地平緩釋片及其制備方法，該制備工藝采用省時(shí)省工的干法制粒制備非洛地平緩釋片，所制備的非洛地平緩釋片可以有效的控制藥物釋放，維持平穩(wěn)的血藥濃度，達(dá)到理想的治療效果?！の⒎酃枘z用于片劑時(shí)一般作為助流劑、潤(rùn)滑劑，用量一般為O. 1_2%。本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)在非洛地平緩釋片的生產(chǎn)過程中，干法制粒工藝中使用大劑量的微粉硅膠不但可以提高片劑的硬度(增加可壓性)，而且還可同時(shí)達(dá)到緩釋劑的作用，減慢非洛地平的釋放，因此可以減小HPMC這種可壓性差的緩釋材料的用量。HPMC用量一般在20-50%，本發(fā)明中HPMC用量可降至10-30%，特別地可減少用量至12-18%，就可達(dá)到滿意的緩釋效果。并且制劑處方中可加入更多的可壓性好的輔料，從而增加該制劑的可壓性。故本發(fā)明中使用了大劑量的微粉硅膠在提高片劑的硬度的同時(shí)，減小了可壓性差的HPMC的用量。最終達(dá)到適宜的硬度及讓脆碎度符合要求，并且釋放度也到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求。本發(fā)明提供一種藥用組合物，其含有以下成份(以重量計(jì)):主藥非洛地平I. 25-3. 0% ；其中填充劑選自無水乳糖、一水乳糖、微晶纖維素，其總用量為總組合物的50. 0-65. 0%，優(yōu)選 55. 0-60. 0% ；抗氧劑為培丙酯，其用量為總組合物的O. 01% -I. 0%，優(yōu)選為O. 1-0. 5% ；緩釋劑包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)和微粉硅膠，其中HPMC的用量為總組合物的12. 0-25. 0%，優(yōu)選為12. 0-18.0% ;微粉硅膠的用量為總組合物的10. 0-25. 0%，優(yōu)選16. 0-20. 0% ；增溶劑為聚乙二醇，其用量為總組合物的2. 0-8. 0% ；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯，其用量為總組合物的
I.5% -3. 5%。本發(fā)明還提供一種所述組合物的制備方法，其包括以下步驟a.將非洛地平與增溶劑、抗氧劑、緩釋劑和內(nèi)加填充劑一起混勻，再加入內(nèi)加用潤(rùn)滑劑混勻；b.用適宜設(shè)備(如滾壓制粒機(jī))干法制粒；c.加入外加的填充劑及外加的潤(rùn)滑劑混勻；d.壓片制得所需廣品。其中，壓制得到的片劑還可進(jìn)一步包衣。本發(fā)明解決了采用干法制粒工業(yè)化生產(chǎn)非洛地平緩釋制劑中硬度低、可壓性差的問題。本發(fā)明所制得的產(chǎn)品，其脆碎度、硬度、釋放度等指標(biāo)均符合質(zhì)量要求，因此本發(fā)明的非洛地平緩釋制劑及干法制粒制備工藝可用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于使用常規(guī)干法制粒，避免了有機(jī)溶劑的加入，從而減少了濕熱過程，生產(chǎn)能耗減少，不需要使用防爆設(shè)備安全性高，減少了危險(xiǎn)的生產(chǎn)步驟。濕法制粒工
藝生產(chǎn)時(shí)費(fèi)工費(fèi)事，生產(chǎn)過程復(fù)雜難于控制。而干法制粒比濕法制粒工藝簡(jiǎn)單，中間環(huán)節(jié)
少，操作人員少，投入設(shè)備少、空間與廠房需求小，設(shè)備維護(hù)成本低，故其生產(chǎn)成本低。并且
干法制粒無廢氣排放、減少了環(huán)境污染。因此，本發(fā)明采用干法制粒制備非洛地平緩釋制
齊U，有利于生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，同時(shí)節(jié)約成本，環(huán)境更加友好，增強(qiáng)了工人順應(yīng)性，適于
工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例目的在于舉例說明本發(fā)明，但對(duì)本發(fā)明的范圍或精神并無限制?！?shí)施例I按下表處方I
~^·處方量(mg/ 片)~γιε^rim
非洛地平2 51.25% Μ
微粉硅膠20010. 00%緩釋劑，助流劑~
培丙酯0Γ2O. 10%抗氧齊U
聚乙二醇Ι Γο5.00%增溶齊IJ
無水乳糖88 344. 15%填充齊U
HPMC Κ100Μ CR30015.00%緩釋齊Ij
HPMC Κ4Μ CRθΓ 3.00%緩釋齊Ij
山崳酸甘油酯(內(nèi)加)2.01.00%潤(rùn)滑劑
微晶纖維素(外加)40 020.00%填充劑
山崳酸甘油酯(外加)LO0.50%潤(rùn)滑齊U
總計(jì)200100%制備工藝I.將非洛地平與除內(nèi)加潤(rùn)滑劑和外加輔料外的其他輔料混合lOmin，再加入內(nèi)加
用潤(rùn)滑劑混合3min。2.用滾壓制粒機(jī)干法制粒。3.加入外加的山崳酸甘油酯及外加的微晶纖維素混合3min。4.壓片制得所需廣品。實(shí)施例2 (對(duì)比實(shí)施例)處方權(quán)利要求
1.一種非洛地平緩釋制劑，其包含以下成分以重量計(jì)，含I. 25-3. O %的非洛地平，12. 0-25. O %的羥丙基甲基纖維素，10. 0-25. O %的微粉硅膠，50. 0-65. O %的填充劑，O. 01-1. O %的抗氧劑，2. 0-8. O %的增溶劑，I. 5-3. 5%的潤(rùn)滑劑。
2.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，以重量計(jì)，所述羥丙基甲基纖維素的用量為12. 0-18.0%，微粉硅膠的用量為16. 0-20. 0% ο
3.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，所述填充劑選自無水乳糖、一水乳糖、微晶纖維素。
4.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，所述抗氧劑為培丙酯。
5.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，所述增溶劑為聚乙二醇。
6.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑，所述潤(rùn)滑劑選自山崳酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂。
7.如權(quán)利要求I所述的非洛地平緩釋制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (a)將非洛地平與增溶劑、抗氧劑、緩釋劑和內(nèi)加填充劑混勻，再加入內(nèi)加潤(rùn)滑劑混勻； (b)將步驟(a)獲得的混合物干法制粒； (C)將步驟(b)制得的顆粒與外加的填充劑及潤(rùn)滑劑混勻； (d)將步驟(C)制得的混合物，壓片，制得所需產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法。所述非洛地平緩釋片包含以下成分活性成分非洛地平、羥丙基甲基纖維素、微粉硅膠、填充劑、抗氧劑、增溶劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明采用干法制粒后壓片制得所述非洛地平緩釋片，避免了水及有機(jī)溶劑的使用，減少了濕熱過程及生產(chǎn)能耗，便于生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，制得的產(chǎn)品質(zhì)量好，釋放度符合要求，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/04GK102920677SQ20111023100
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者曹呈勇 申請(qǐng)人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司