專利名稱：含葉酸靶向高分子藥物載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種含葉酸靶向高分子藥物載體及其制備方法。
背景技術(shù)：
兩親性高分子，尤其是生物相容的兩親性高分子(也就是含有親水性和疏水性兩種鏈段的高分子)被廣泛研究，因為它們可以在水中通過疏水鏈段間的疏水作用等自聚集形成具有各種不同形態(tài)的納米粒子，這種性質(zhì)使得兩親性高分子在藥物釋放體系有很大的應(yīng)用前景，如可控釋放體系、靶向釋放體系等。我們知道，目前大部分藥物(如抗癌藥物)是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人體內(nèi)的一系列排斥反應(yīng)排出體外，如藥物抵制作用、酶降解作用等等，這大大限制了癌癥等疾病治療的有效性。而兩親性高分子形成的納米粒子可以作為藥物載體，把藥物包埋在疏水核內(nèi)，表面由納米粒子的親水層保護，這樣藥物便可被輸送到病變部位(如腫瘤等)，從而起到有效治療癌癥的作用。對高分子納米粒子的表面進行靶向性基團的修飾，可以提高藥物輸送的選擇性和疾病治療的有效性。因為靶向型納米粒子將包埋的藥物定向輸送到腫瘤等病變部位，這樣既可以減少藥物對正常細胞的損害，又可因提高藥物利用率而減少藥物的用量，從而減輕藥物對人體產(chǎn)生的副作用。因此，靶向型高分子納米粒子在藥物釋放體系有很大的應(yīng)用前
旦
ο葉酸是細胞(尤其是增生細胞)所必需的維生素，參與多種代謝途徑的一碳轉(zhuǎn)移反應(yīng)。葉酸的細胞轉(zhuǎn)運通過兩種跨膜蛋白，即低親和力的還原性葉酸載體和高親和力的葉酸受體(folate receptor, FR)來完成。目前已證實FR在多種腫瘤細胞表面過度表達，而在多數(shù)正常組織中的表達僅限于一些難于進入血液循環(huán)的上皮細胞頂膜。正因為FR表達的特性，F(xiàn)R天然配體一葉酸(folic acid, FA)成為將藥物靶向到腫瘤細胞的重要分子， 葉酸具有與葉酸受體的高親和力(Kd = 1 XlO, mol·!/1)、低免疫原性、易于修飾、體積小 (Mw = 441. 4)、高度化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性，高的腫瘤滲透性、易與藥物結(jié)合，與有機和水性溶劑的相容性以及低成本等優(yōu)點，使葉酸介導(dǎo)腫瘤靶向的研究得到迅速發(fā)展。近年來，國內(nèi)外對葉酸靶向的高分子藥物釋放體系已有較廣泛地研究。美國密西根大學(xué)的J. R. Baker Jr.課題組在聚酰胺-胺(PAMAM)樹枝狀高分子表面修飾了靶向基團葉酸，結(jié)果顯示葉酸修飾后的藥物載體與表面過度表達葉酸受體的KB細胞有特異性相互作用，從而可以有效地提高抗癌藥物的治療效果(Choi，Y. Chemistry & Biology 2005, 12，35)，但是，樹枝狀大分子的臨床應(yīng)用在極大程度上依賴于可控制備、功能化等相關(guān)研究的發(fā)展，目前高度規(guī)整性的單分散性肽類樹枝狀大分子的可控制備還存在難度大、成本高等問題。而嵌段共聚物可通過活性聚合、開環(huán)聚合等聚合方法實現(xiàn)有效的可控合成。Park 等合成的包埋紫杉醇的葉酸-聚己內(nèi)酯-聚乙二醇(FA-PCL-PEO)嵌段共聚物比PCL-PEO 嵌段共聚物對癌細胞有更高的細胞毒性(Park, Ε. K. Journal of Controlled Release 2005，109，158)。目前為止，只有少數(shù)文獻報導(dǎo)葉酸-聚乙二醇-聚乳酸(FA-PEO-PLA)嵌段共聚物的合成(Lee, Ε. S. Journal Of Controlled Release 2003，91，103-113)。 至于FA-Pluronic-PLA嵌段共聚物，目前尚未見有文獻報導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種含有葉酸靶向基團的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0，Pluronic )作為親水鏈段、聚丙交酯[poly(lactic acid), PLA] 作為疏水鏈段的兩親性嵌段共聚物葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸 (FA-Pluronic-PLA)，以及該化合物的制備方法。本發(fā)明的含葉酸靶向高分子藥物載體一葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸(FA-Pluronic-PLA)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種含葉酸靶向高分子藥物載體，其特征在于其分子結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的含葉酸靶向高分子藥物載體，其制備方法包括以下步驟(1)、FA-Pluronic-OH的合成將0.38-0. 49g葉酸與0. 18g 1，3-二環(huán)己基碳二亞胺加入到35ml無水二甲亞砜中，在室溫下攪拌10-15小時，再將10g，0. 79mmol的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯與0. 097g 4- 二甲氨基吡啶加入其中，在室溫下繼續(xù)攪拌M-48小時， 將反應(yīng)物離心，取上清用無水二甲亞砜透析2-4小時，透析袋的截留分子量為3500，之后再用二次蒸餾水透析12-M小時，然后將透析袋內(nèi)反應(yīng)液旋干后用5ml 二氯甲烷溶解，將之滴入無水乙醚，過濾，真空干燥，制得一端修飾FA的FA-Pluronic-OH ；(2)、反應(yīng)瓶抽真空-通氬氣除氧除濕后，在氬氣條件下加入FA-Pluronic-OH、丙交酯和辛酸亞錫，丙交酯的量為FA-Pluronic-OH重量的50 - 90%，辛酸亞錫的量為丙交酯重量的0. 1- 0. 15 %，然后將反應(yīng)物加熱至140-160 °C，攪拌下，反應(yīng)持續(xù)6_8小時，將反應(yīng)物沉入甲醇中，有白色物質(zhì)沉出，過濾，再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，過濾，干燥，最終得到FA-Pluronic-PLA共聚物。
3.如權(quán)利要求1所述的含葉酸靶向高分子藥物載體在治療癌癥藥物的載體中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有葉酸靶向基團的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯作為親水鏈段、聚丙交酯作為疏水鏈段的兩親性嵌段具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的聚合物葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸(FA-Pluronic-PLA)，以及該化合物的制備方法。
文檔編號A61K47/34GK102276813SQ20111023813
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月19日
發(fā)明者李玉萍, 李資玲, 熊向源, 郭亮, 龔妍春 申請人:江西科技師范學(xué)院