專利名稱：中藥組合物及其提高慢性丙肝干擾素治療的安全性的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的中藥組合物及其在制備用于提高干擾素在慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者中抗病毒治療的安全性的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
我國是病毒性肝炎的高發(fā)國家，隨著我國乙型肝炎廣泛計(jì)劃免疫接種和規(guī)范抗病毒治療的進(jìn)行，人群乙型肝炎感染率及死亡率在逐年下降；而丙型肝炎則漸漸受到廣泛關(guān)注。全國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國一般人群丙型肝炎抗體陽性率為3.2%。目前我國約有4000萬例。而丙型肝炎沒有疫苗預(yù)防，其發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢，根據(jù)預(yù)測， 到2020年HCV感染率將增加至目前的4倍。與乙型肝炎病毒感染相比，丙型肝炎病毒(HCV)感染后更易慢性化，丙型肝炎病毒感染后50% -80%將發(fā)展為慢性肝炎，與肝硬化和原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)，約有 20%的慢性感染者將發(fā)展為肝硬化，其中又有約1/5的患者可能發(fā)展為肝癌，嚴(yán)重危害人民健康，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題。對(duì)于慢性丙型肝炎也提出了各種中藥藥劑，例如非專利文獻(xiàn)1中提出了干擾素 α -2b聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷對(duì)于慢性丙型肝炎具有促進(jìn)肝功能恢復(fù)、抗病毒、抗肝纖維化，對(duì)肝組織損傷有改善作用。非專利文獻(xiàn)2中通過臨床研究證明具有益氣健脾、活血解毒功效的中藥制劑肝舒膠囊(由太子參、茯苓、白術(shù)、楮實(shí)子、丹參、珍珠草、白百花蛇舌草等中藥組成)可提高干擾素治療慢性丙型肝炎的療效。雖然這些藥劑能給起到一定的治療作用，但是它們均沒有關(guān)注到慢性丙型肝炎病人中存在的自身免疫現(xiàn)象。近年來研究表明，HCV感染過程中機(jī)體普遍存在自身免疫現(xiàn)象， 導(dǎo)致HCV感染者體內(nèi)常存在多種自身抗體，長期存在自身免疫現(xiàn)象可能是肝組織損傷進(jìn)行性加重的原因之一。多數(shù)自身抗體陽性者血清膽堿酯酶、白蛋白水平較陰性者更低，說明肝臟病理損傷程度較陰性者更重，亟需有效的治療。目前國內(nèi)外公認(rèn)干擾素聯(lián)合利巴韋林是抗HCV的最有效治療方案。而現(xiàn)今的觀點(diǎn)多數(shù)認(rèn)為血清自身抗體陽性是干擾素治療慢性丙型肝炎的相對(duì)禁忌癥，應(yīng)慎用。這是因?yàn)楦蓴_素具有抗病毒及免疫調(diào)控作用，在應(yīng)用干擾素治療丙型肝炎的過程中有可能誘發(fā)和加重自身免疫現(xiàn)象，甚至可能使原已存在但一直未表現(xiàn)的自身免疫病發(fā)作，如出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)或低下、自身免疫性肝炎等，從而導(dǎo)致丙型肝炎合并自身抗體陽性的患者不能進(jìn)行或推遲干擾素抗病毒治療，或僅能進(jìn)行保肝降酶治療，不能降低病毒，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。專利文獻(xiàn)3中提出了對(duì)于自身抗體陽性丙型肝炎患者，在密切監(jiān)測肝功能的情況下可以選用干擾素加利巴韋林抗病毒治療。但是，應(yīng)用干擾素治療自身抗體陽性丙型肝炎患者誘發(fā)和加重自身免疫現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)加大，安全性仍不理想，并且具體劑量不易把握，需要因人而異并以患者能耐受的最大劑量為原則，操作性差。由此可見，對(duì)于自身抗體陽性丙型肝炎患者，亟需解決的是如何增加干擾素治療安全性。非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 韓志啟；干擾素α -2b聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎60例的療效觀察；中國基層醫(yī)藥，2006，第13卷，第10期，第1718 1719頁。非專利文獻(xiàn)2 肖會(huì)泉；中藥肝舒膠囊對(duì)慢性丙型肝炎療效的影響，廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，第16卷，第1期，第M 27頁。非專利文獻(xiàn)3 周一鳴；自身抗體陽性丙型肝炎患者的抗病毒治療，肝臟，2010，第 3期，第184 186頁。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明正是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題而完成的發(fā)明，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠提高干擾素在慢性丙型肝炎合并自身抗體陽性患者中的抗病毒治療的安全性的中藥組合物，以及該組合物在臨床應(yīng)用中的用途。本發(fā)明的發(fā)明人通過長期大量地對(duì)慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性(滴度 <1 320)患者進(jìn)行干擾素治療，觀察治療前后自身抗體合并狀況及自身抗體檢出率與干擾素療效的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了下述的中藥組合物(本文中有時(shí)也稱為“龍膽瀉肝湯合丹桅逍遙散加減方劑”)在慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性患者中具有顯著的提高干擾素治療的安全性的效果，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供以下的技術(shù)方案1、一種中藥組合物，其是由下述中藥材經(jīng)水提取而得到的龍膽草約5 15g，野百合約10 20g、麥冬約10 20g、生甘草約10 20g、野菊花約1 10g、黃連約1 10g、 炒丹皮約7 17g、白芍約7 17g、炒枳殼約7 17g。2、根據(jù)上述1所述的中藥組合物，其中，取龍膽草約6 14g、野百合約11 19g、 麥冬約11 19g、生甘草約11 19g、野菊花約2 9g、黃連約2 9g，炒丹皮約8 16g、 白芍約8 16g、炒枳殼約8 16g。3、根據(jù)上述1或2所述的中藥組合物，其中，取龍膽草約7 13g、野百合約12 18g、麥冬約12 18g、生甘草約12 18g、野菊花約3 8g、黃連約3 8g、炒丹皮約9 15g、白芍約9 15g、炒枳殼約9 15g。4、根據(jù)上述1 3中任一項(xiàng)所述的中藥組合物，其中，取龍膽草約8 12g、野百合約13 17g、麥冬約13 17g、生甘草約13 17g、野菊花約4 7g、黃連約4 7g、炒丹皮約10 14g、白芍約10 14g、炒枳殼約10 14g。5、根據(jù)上述1 4中任一項(xiàng)所述的中藥組合物，其中，取龍膽草約9 llg，野百合約14 16g、麥冬約14 16g、生甘草約14 16g、野菊花約5 6g、黃連約5 6g、炒丹皮約11 13g、白芍約11 13g、炒枳殼約11 13g。6、根據(jù)上述1 5中任一項(xiàng)所述的中藥組合物，其中，取龍膽草約10g、野百合約 15g、麥冬約15g、生甘草約15g、野菊花約5g、黃連約5g、炒丹皮約12g、白芍約12g、炒枳殼約1汝。7、上述1 6中任一項(xiàng)所述的中藥組合物在制備用于提高干擾素在慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者中的抗病毒治療的安全性的藥物中的用途。
8、根據(jù)上述7所述的用途，其中，所述慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者同時(shí)采用干擾素合并利巴韋林進(jìn)行治療。9、根據(jù)上述7所述的用途，其中，所述慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者的甲狀腺功能異常發(fā)病率降低。本發(fā)明的中藥組合物對(duì)于慢性丙型肝炎、自身抗體陰性的患者能夠有效地提高慢性丙型肝炎對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率，減少身免疫性疾病的發(fā)生，從而提高了慢性丙型肝炎的治愈率；對(duì)于慢性丙型肝炎合并自身抗體陽性的患者能夠提高干擾素使用的安全性，提高治愈率。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的發(fā)明人結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論及中藥的藥理研究，篩選出了龍膽草、野百合、 麥冬、生甘草、野菊花、黃連、炒丹皮、白芍、炒枳殼等9味中藥配伍組成龍膽瀉肝湯合丹桅逍遙散加減方劑，方劑中龍膽草大苦大寒，專瀉肝膽實(shí)火，百合、麥冬滋陰固本，野菊花、黃連瀉火解毒，丹皮清虛熱，枳殼理氣，甘草潤燥和中，調(diào)和諸藥，合之共奏清熱滋陰降火之功。本發(fā)明的中藥組合物的制備采用通常的中藥提取方法即可，例如用水提取或用醇提取，優(yōu)選用水提取。具體地，例如通過將下述9味中藥材加水IOOOml浸泡半小時(shí)，文火煎 1小時(shí)，然后取汁200ml來制備龍膽草約5 15g，野百合約10 20g、麥冬約10 20g、生甘草約10 20g、野菊花約1 10g、黃連約1 10g、炒丹皮約7 17g、白芍約7 17g、 炒枳殼約7 17g，最優(yōu)選龍膽草10g，野百合15g、麥冬15g、生甘草15g，野菊花5g、黃連 5g，炒丹皮12g、白芍12g、炒枳殼12g。上述各中藥材的具體含量以及相互配比在具體治療時(shí)可以根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度、體重、同時(shí)患有的其他疾病以及合并癥等在其各自的含量范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，并可以根據(jù)患者的病情發(fā)展或好轉(zhuǎn)情況而適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明的中藥組合物的給藥次數(shù)沒有特別的限定，可以在合理的范圍內(nèi)自由使用，但從患者的依從性和操作的方便性出發(fā)，優(yōu)選每1 3日給藥1 6劑，每劑中藥為通過上述制備方法得到的中藥200ml，優(yōu)選每1 2日給藥1 3劑，最優(yōu)選隔日1劑。每劑中藥可分1 3次服用。本發(fā)明的中藥組合物中還可以含有其他成分，例如根據(jù)患者的實(shí)際需要而含有其他的輔助性中藥成分；為了方便運(yùn)輸、貯存而含有的防腐劑等；為了制成合適的中藥劑型而含有的賦形劑、崩解劑、包衣劑等；為了改善口感而含有的風(fēng)味劑、甜味劑等；這些輔助成分的種類和含量沒有特殊的限定，只要在不影響本發(fā)明的中藥組合物的整體效果的范圍內(nèi)即可。另外，本發(fā)明的中藥組合物可以現(xiàn)煎現(xiàn)服，也可以如上所述地預(yù)先制成適合運(yùn)輸、 貯存的口服液、濃縮液、片劑、膠囊、泡騰片等而在需要的時(shí)候由醫(yī)生給予患者。本發(fā)明的中藥組合物能夠提高干擾素在慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者中的抗病毒治療的安全性，特別是能夠降低干擾素治療的甲狀腺功能異常的發(fā)病率， 從而能夠在慢性丙型肝炎的治療中更安全、可靠地使用干擾素，提高干擾素治療的療效，提高治愈率。
實(shí)施例1、本發(fā)明的中藥組合物實(shí)施例1 取龍膽草10g，野百合15g、麥冬15g、生甘草15g，野菊花5g、黃連5g，炒丹皮12g、白芍12g、炒枳殼12g，加水IOOOml浸泡半小時(shí)，文火煎1小時(shí)，取汁200ml。實(shí)施例2 取龍膽草15g，野百合20g、麥冬10g、生甘草10g，野菊花7g、黃連8g，炒丹皮17g、白芍7g、炒枳殼7g，加水IOOOml浸泡半小時(shí)，文火煎1小時(shí)，取汁200ml。實(shí)施例3 取龍膽草5g，野百合20g、麥冬10g、生甘草20g，野菊花5g、黃連5g，炒丹皮12g、白芍12g、炒枳殼12g，加水IOOOml浸泡半小時(shí)，文火煎1小時(shí)，取汁200ml。實(shí)施例4 取龍膽草13g，野百合10g、麥冬20g、生甘草15g，野菊花lg、黃連lg，炒丹皮7g、白芍17g、炒枳殼17g，加水1000ml浸泡半小時(shí)，文火煎1小時(shí)，取汁200ml。實(shí)施例5 取龍膽草8g，野百合12g、麥冬13g、生甘草12g，野菊花10g、黃連10g， 炒丹皮9g、白芍13g、炒枳殼14g，加水1000ml浸泡半小時(shí)，文火煎1小時(shí)，取汁200ml。2、本發(fā)明的中藥組合物的臨床效果具體的臨床研究方案及分析結(jié)果如下。1.研究對(duì)象病例均來自2005年2月-2009年2月在河北省玉田縣醫(yī)院及石家莊市第五醫(yī)院就診的慢性丙型肝炎患者，隨機(jī)選擇96例，其中自身抗體陽性組66例，自身抗體陰性組30 例。自身抗體陽性定義為檢測抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗線粒體抗體(AMA)， 3項(xiàng)中至少有1項(xiàng)陽性。自身抗體陽性患者均選擇在1 320以下的低滴度者。兩組患者在性別、年齡、身高、體重、ALT水平、丙型肝炎病毒載量等方面無顯著差異。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2008年《丙型肝炎防治指南》的慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除乙型肝炎病毒重疊感染，6個(gè)月內(nèi)接受抗病毒藥物、激素及免疫調(diào)節(jié)藥物治療者，排除合并酒精性、藥物性、自身免疫性疾病者。2.治療方案均給予普通干擾素α 300萬單位、肌肉注射、隔日1次。利巴韋林800mg/d分兩次口服，總療程為48周。出現(xiàn)副作用時(shí)(白細(xì)胞血小板減少、乏力、食欲減退伴有體重明顯降低、過度脫發(fā)和抑郁)或不應(yīng)答時(shí)，適當(dāng)改變干擾素劑量。分別于治療前、治療12周、48周及治療結(jié)束后12周留取血清，檢測相關(guān)指標(biāo)。將自身抗體陽性組66例隨機(jī)分為自身抗體陽性A組39例，自身抗體陽性B組27 例。自身抗體陽性B組在干擾素治療基礎(chǔ)上口服本發(fā)明實(shí)施例1的中藥組合物。用法隔曰1劑。3.檢測方法酶聯(lián)免疫法檢測抗HCV，試劑購自北京萬泰公司。PCR法檢測血清丙型肝炎病毒定量(HCV-RNA)，試劑購自達(dá)安基因公司，德國EPPEND0RF PCR擴(kuò)增儀。間接免疫熒光法測定血清自身抗體，包括抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗線粒體抗體(AMA)，試劑購自德國歐蒙(EUR0IMMUN)公司，抗體滴度> 1 100為陽性。酶聯(lián)免疫法檢測抗甲狀腺球蛋白抗體陽性(TGA)，試劑購自雅培公司。OLMPUS全自動(dòng)生化檢測儀測定肝功能，包括ALT、 TBIL、GGT、ChE 禾口 ALB 等。4.療效判定
早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)指治療12周時(shí)血清HCV RNA定量< 1000copies/ml ；治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)指治療48周時(shí)血清HCVRNA定量< 1000copies/ml。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(表示，采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P <0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表1-4。表1 :自身抗體陽性組與陰性組一般情況的比較
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其是由下述中藥材經(jīng)水提取而得到的龍膽草約5 15g、野百合約10 20g、麥冬約10 20g、生甘草約10 20g、野菊花約1 10g、黃連約1 10g、炒丹皮約7 17g、白芍約7 17g、炒枳殼約7 17g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中，其是由下述中藥材經(jīng)水提取而得到的龍膽草約6 14g、野百合約11 19g、麥冬約11 19g、生甘草約11 19g，野菊花約2 9g、黃連約2 9g、炒丹皮約8 16g、白芍約8 16g、炒枳殼約8 16g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其中，其是由下述中藥材經(jīng)水提取而得到的龍膽草約7 13g、野百合約12 18g、麥冬約12 18g、生甘草約12 18g，野菊花約 3 8g、黃連約3 8g、炒丹皮約9 15g、白芍約9 15g、炒枳殼約9 15g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的中藥組合物，其中，其是由下述中藥材經(jīng)水提取而得到的龍膽草約8 12g、野百合約13 17g、麥冬約13 17g、生甘草約13 17g，野菊花約4 7g、黃連約4 7g、炒丹皮約10 14g、白芍約10 14g、炒枳殼約10 14g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的中藥組合物，其中，其是由下述中藥材經(jīng)水提取而得到的龍膽草約9 llg、野百合約14 16g、麥冬約14 16g、生甘草約14 16g，野菊花約5 6g、黃連約5 6g、炒丹皮約11 13g、白芍約11 13g、炒枳殼約11 13g。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的中藥組合物，其中，其是由下述中藥材經(jīng)水提取而得到的龍膽草約10g、野百合約15g、麥冬約15g、生甘草約15g，野菊花約5g、黃連約5g、 炒丹皮約12g、白芍約12g、炒枳殼約12g。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的中藥組合物在制備用于提高干擾素在慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者中的抗病毒治療的安全性的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者同時(shí)采用干擾素合并利巴韋林進(jìn)行治療。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者的甲狀腺功能異常發(fā)病率降低。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的中藥組合物及其在慢性丙型肝炎合并血清自身抗體陽性的患者中的治療用途，所述中藥組合物的特征在于，其是由下述中藥材經(jīng)水提取而得到的龍膽草約5～15g、野百合約10～20g、麥冬約10～20g、生甘草約10～20g、野菊花約1～10g、黃連約1～10g、炒丹皮約7～17g、白芍約7～17g、炒枳殼約7～17g。該中藥組合物能夠提高干擾素在慢性丙型肝炎合并自身抗體陽性患者中的抗病毒治療的安全性。
文檔編號(hào)A61P37/02GK102258682SQ201110240980
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日
發(fā)明者李新華 申請(qǐng)人:李新華