專利名稱：低毒性的多頭分導(dǎo)藥，帶羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)cb1受體抑制劑及其制藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種CBl受體抑制劑，具體涉及一種低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物、該CBl受體抑制劑的制備方法及其制藥用途。特別是羥基或取代羥基砒啶的、低毒性的二芳基取代的吡唑類衍生物CBl受體抑制劑、制備方法及其在制備戒毒、減肥、糖尿病治療、或預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用，乃至一切與CBl受體抑制劑相關(guān)的醫(yī)學(xué)方面的用途。
背景技術(shù)：
法國Sanofi-Aventis公司的產(chǎn)品利莫那班(Rimonabant)是全世界第一個(gè)，也是迄今唯一的曾經(jīng)走上市場的CBl受體抑制劑[1’2]，其醫(yī)療作用涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的胃腸道系統(tǒng)，不僅能對抗藥物依賴(毒癮)，能抑制酒癮或煙癮，還能提高人體對于胰島素的敏感性，促進(jìn)糖代謝，有助于糖尿病的治療，還能抑制食欲，在減肥的同時(shí)使病人體內(nèi)的高酯密度膽固醇水平提高而低脂密度膽固醇水平降低。如此多姿多彩的藥理作用激起了藥學(xué)家強(qiáng)烈的興趣，并被藥物市場普遍看好。但在歐盟上市不久，它導(dǎo)致抑郁，甚至自殺的毒副作用即在美國受到重視，并在歐盟的應(yīng)用中逐漸彰顯，終于在2008年10月從歐盟下市， 與其相似的溴乙那班(Surinabant)也未見進(jìn)一步報(bào)道。與此同時(shí)，美、法、印、韓、匈牙利等國的多家企業(yè)所研發(fā)的高效化合物也多被發(fā)現(xiàn)具有同樣的中樞毒性問題。中國大陸所發(fā)明的一個(gè)據(jù)報(bào)道活性甚至高于利莫那班的化合物魔力那班(MJ-15)[3]，至今亦未見其進(jìn)入臨床研究的報(bào)道。利莫那班和MJ-15的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，該CBl受體抑制劑是如下結(jié)構(gòu)通式的帶有羥基或酯基的含氮芳環(huán)的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物當(dāng)該含氮雜環(huán)為砒啶時(shí)，通式為上述通式中的砒啶可被砒咯、N-取代的砒咯、砒唑、咪唑、氮雜卓、吲哚、N-砒啶氧化物或咔唑所代替；其中，砒唑環(huán)上的R1為C1-C8直鏈、支鏈或者帶有環(huán)的烴基或烴氧基；砒唑環(huán)上的&、R3相同或不同，為苯基，或含有包括鹵素、C1-C3直鏈或支鏈烷基或烷氧基、三氟甲基、硝基、苯基在內(nèi)的任意一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基的苯基；被OR4所取代的含氮雜環(huán)以環(huán)上的某一碳原子通過(CH2) η與上述被禮、1 2、1 3所取代的砒唑環(huán)的3-位酰胺基相接；式中的η為0-3 ；R4為氫、C1-C16的直鏈、支鏈或者帶有環(huán)的飽和或不飽和烴基，或是含有一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的烴基、飽和或者不飽和的脂肪族羧酸的酰基、被鹵素、羧基、羥基、烷氧基所取代的脂肪族羧酸的?；⑷〈蛭慈〈姆枷阕弭人峄蛘呋撬岬孽；?，或脂肪族或者芳香族氨基酸的?；划?dāng)&包含光學(xué)不對稱中心時(shí)，其構(gòu)型包括R與S兩種可能。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮雜環(huán)的 CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述通式中的砒啶是被砒咯或N-取代的砒咯所代替；或被N-砒啶氧化物所代替。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮雜環(huán)的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，砒啶環(huán)上-OR4與-(CH2) η-ΝΗ這兩個(gè)取代基對于砒啶環(huán)上的氮原子可以取任何化學(xué)上合理的的相對位置，是指 2- (CH2) η-ΝΗ-砒啶環(huán)上的 3，4，5，6_0R4 取代；3- (CH2) η-ΝΗ-砒啶環(huán)上的 2，4，5，6_0R4 取代； 以及4- (CH2) η-ΝΗ-砒啶環(huán)上的2，3_0R4取代；所述R4的烷氧基所取代的脂肪族羧酸的?；侵竃 -羥基丁酰基或β -甲氧羰基丙?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮雜環(huán)的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的飽和或者不飽和的脂肪族羧酸的?；鶠榧柞；⒁阴；蛳┍；?；所述的“被鹵素、羧基、羥基、烷氧基所取代的脂肪族羧酸的?；睘槁纫宜岬孽；?、羧甲?；?、羧基丙?；?，或Y-羥基丁?；?；所述的“取代或未取代的芳香族羧酸或者磺酸的?；睘樵?、R2>民取代的砒唑羧酸酰基，苯甲酰基，2-噻吩甲?；?、一氯或多氯取代的苯甲?；?、苯磺?；?、α-或β-萘磺酸?；?；所述的脂肪族或者芳香族氨基酸的?；鶠棣?丙氨酸酰基、α-苯丙氨酸?；?β - (2-噻吩基)-α -丙氨酸?；?。通式I
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮雜環(huán)的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的R1為甲基或乙基。所述的&為對溴或?qū)β缺交幻駷?，4-二氯苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)的 CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述帶有羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)為帶有一個(gè)羥基的砒啶環(huán)及其N-氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)的 CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、硫氫酸鹽、二氫磷酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸單甲酯鹽、順式丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、草酸鹽、萘-2-磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、3，5-二甲基-芐基磺酸鹽，或與鹵烷形成的季銨鹽，所述鹵烷為氟、氯、溴，或碘代烷烴。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)的 CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的帶有羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物組成藥物組合物，該藥物組合物包含以任意比例混合的兩種或者兩種以上的CBl受體抑制劑。
9.權(quán)利要求1所述的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮芳香族CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法其特征在于，步驟如下首先制備氨甲基砒啶的羥基取代物從相應(yīng)的羥基砒啶甲醛出發(fā)，經(jīng)過羥胺的作用，產(chǎn)生肟；加以還原，得到的氨甲基砒啶的羥基取代物；再與利莫那班或者溴乙那般的母核羧酸在催化劑的作用下縮合，得到相應(yīng)的羥基砒啶縮合產(chǎn)物；該縮合物經(jīng)過脂肪族或者芳香族的酰商處理，產(chǎn)生各種酯。為了制備氨基酸的酯，所用的氨基酸需要預(yù)先保護(hù)，完成縮合后再脫去保護(hù)基。所述雙母核的縮合物，可以是制備縮合酰胺時(shí)的副產(chǎn)物，也可以是經(jīng)由2當(dāng)量的利莫那班或者溴乙那班的母核羧酸的酰氯與氨甲基砒啶的羥基取代物反應(yīng)而得。
10.權(quán)利要求1所述的低毒性的“多頭分導(dǎo)藥”-帶有羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)的CBl 受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，在制備戒毒、減肥、治療糖尿病或者心血管系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
多頭分導(dǎo)藥，帶羥基或取代羥基的含氮芳環(huán)CB1受體抑制劑、其制備方法及其制藥用途，該受體抑制劑的通式如下式中R1為C1-C8直鏈、支鏈或帶環(huán)的烴基或烴氧基；R2、R3為苯基或含有鹵素、C1-C3直鏈或支鏈烷基或烷氧基、三氟甲基等任意取代基的苯基；被OR4所取代的含氮芳環(huán)以及環(huán)上的某一碳原子通過(CH2)n與被R1、R2、R3所取代的砒唑環(huán)的3-位?；嘟?；n為0-3；R4為氫、C1-C16直鏈、支鏈或帶環(huán)的烴基，或?；?。本發(fā)明作為戒毒、減肥、糖尿病治療等藥物，具有強(qiáng)大活性，毒性和副作用明顯降低。
文檔編號A61P9/00GK102358735SQ20111024245
公開日2012年2月22日 申請日期2011年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月23日
發(fā)明者喬林, 馮建科, 姚虎, 范如霖, 袁晨 申請人:范如霖