專利名稱：一種復(fù)方百里香酚納米藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種復(fù)方藥物新劑型，特別涉及一種穩(wěn)定透明的復(fù)方百里香酚納米藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
百里香酚最初是從百里草中分離得到而得名的。它的英文名稱是“thymol”，百里香酚化學(xué)名稱為3-甲基-6-異丙基苯酚。常溫下為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，難溶于水， 易與有機(jī)溶劑混溶，沸點(diǎn)233°C，熔點(diǎn)48 51°C。百里香酚具有百里草或麝香草的特殊香氣，具有防腐性，且毒性低于苯酚，具有藥用價(jià)值，可用于口腔衛(wèi)生品中；它還具有抗真菌和寄生蟲功能，可用來處理傷口，儲(chǔ)存解剖標(biāo)本等；由于它具有酚類氣味，也常用于驅(qū)蟲劑，具有較強(qiáng)殺除螨蟲等寄生蟲的作用。丁香酚即4-烯丙基-2-甲氧基苯酚，是一種油狀有香味的化合物，是很多中草藥如丁香、肉桂中的有效成分，幾乎不溶于水，與乙醇、乙醚及油等可混溶。丁香酚來源廣泛， 易于制備，是一種良好的植物源藥物，有廣泛的藥理作用。以上兩種藥物溶解性較差，物理性質(zhì)不穩(wěn)定。目前市場(chǎng)上治療皮膚寄生蟲病的藥物多為伊維菌素，其使用周期較長(zhǎng)，對(duì)于寵物毒副作用較大，且效果不顯著。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明把百里香酚和丁香酚進(jìn)行組合，目的在于提供一種溶解性好、物理性質(zhì)穩(wěn)定、安全、有效的復(fù)方百里香酚納米藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方法是復(fù)方百里香酚納米藥物，它是由下述質(zhì)量百分比的原料組成
百里香酚0. 1% 9%、丁香酚0. 1% 9%、油相0. 2% 6%、表面活性劑20% 40%、助表面活性劑4% 20%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選質(zhì)量百分比范圍是百里香酚0.5% 5%、丁香酚 0. 5% 5%、油相0. 5% 4%、表面活性劑25% 35%、助表面活性劑4. 5% 10%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。制備本發(fā)明藥物的配方最佳質(zhì)量百分比是百里香酚洲、丁香酚洲、油相1%、表面活性劑為30%、助表面活性劑為5%、蒸餾水60%。所述的表面活性劑是吐溫-80 (Tween-80 )、吐溫-60 (Tween-60 )、吐溫-20 (Tween-20)、聚氧乙烯00)氫化蓖麻油(RH-40)、聚氧乙烯00)蓖麻油(EL-40)和司盤-80 (Span-80)中的一種或幾種的混合物。所述的助表面活性劑是無水乙醇、乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200 (PEG 200)、聚乙二醇400 (PEG 400)、聚乙二醇600 (PEG 600)中的一種或幾種的混合物。所述的油相是油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、液體石蠟、維生素E油、霍霍巴油、三醋酸甘油酯、乙酸乙酯、杏仁油、甘油甲縮醛、小麥胚芽油、橄欖油、蓖麻油中的一種或
3幾種的混合物。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備工藝的簡(jiǎn)單性，即納米乳的易形成性和納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑， 或者與一種HLB < 10的非離子型表面活性劑復(fù)配?？蛇x用的表面活性劑有Tween-80、 Tween-60、Tween-20、RH-40、EL-40 和 Span-80 中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB值與表面活性劑相近時(shí)，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油脂有油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、液體石蠟、維生素 E油、霍霍巴油、三醋酸甘油酯、乙酸乙酯、杏仁油、甘油甲縮醛、小麥胚芽油、橄欖油、蓖麻油中的一種或幾種的混合物。大部分納米乳的形成都需要加入助表面活性劑，其作用主要有降低油水間界面張力、增加界面膜的流動(dòng)性、調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值等。本發(fā)明選用的助表面活性劑有 無水乙醇、乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇、PEG 200、PEG 400、PEG 600中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明還一個(gè)目的是提供上述復(fù)方百里香酚納米藥物的制備方法，具體包括下列步驟
1)稱取百里香酚、丁香酚、油相、表面活性劑、助表面活性劑、蒸餾水，備用；
2)將百里香酚和丁香酚加入油相中，攪拌均勻；
3)將步驟2)制備的溶液加入助表面活性劑中攪拌使其完全溶解，再將表面活性劑加入其中，攪拌均勻；
4)將步驟3)制備的溶液在20°C 25°C下緩慢加入蒸餾水充分?jǐn)嚢?，直至形成澄清透明、粘度小具有流?dòng)性的黃色或無色透明的復(fù)方百里香酚納米藥物。本發(fā)明復(fù)方百里香酚納米藥物選擇表面活性劑相和油相的原理
1)表面活性劑相的配制如需復(fù)配，則計(jì)算兩種表面活性劑復(fù)配后體系的HLB值。由于表面活性劑的HLB值具有加合性，可用質(zhì)量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后，其混合表面活性劑的親水親油平衡HLBAB值為 HLBAB= (ffAHLBA+ffBHLBB)/(ffA+ffB) 式中WA，WB_混合物表面活性劑A、B的質(zhì)量； HLBa, HL&—表面活性劑A、B的HLB值。2 )油相的配制根據(jù)表面活性劑相的HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB值相近。本發(fā)明的復(fù)方百里香酚納米藥物具有治療皮膚寄生蟲病的功能。用法局部外涂， 每天1 2次，連續(xù)1 2周。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴直徑分布在Inm IOOnm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1.光穩(wěn)定性
將復(fù)方百里香酚納米藥物裝入玻璃瓶中，密封，置于室溫中，光照10d，于ld、3d、5d、7d、10d取樣檢測(cè)。結(jié)果表明，復(fù)方百里香酚納米藥物外觀仍然澄清透明，無混濁、分層、沉淀等現(xiàn)象，粒徑保持在InnTlOOnm之間。2.溫度穩(wěn)定性
將適量復(fù)方百里香酚納米藥物裝入玻璃瓶中，密封，分別置于4°C，25°C和37°C三種溫度條件下留樣考察30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，該復(fù)方百里香酚納米藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁和沉淀的現(xiàn)象。3.抗冷凍穩(wěn)定性
將復(fù)方百里香酚納米藥物于_4°C保存一周，取出后恢復(fù)至室溫。該復(fù)方百里香酚納米藥物在-4°C時(shí)成固體，恢復(fù)至室溫后其恢復(fù)至透明，且放置一周后仍澄清透明。4.加速穩(wěn)定性
將復(fù)方百里香酚納米藥物置于離心管中，于15000rpm離心20min，觀察結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其未分層，仍澄清透明。本發(fā)明的復(fù)方百里香酚納米藥物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1)熱力學(xué)穩(wěn)定性好，貯存穩(wěn)定性高，久置不分層，經(jīng)離心加速試驗(yàn)仍未分層；
2)本發(fā)明屬于納米級(jí)藥物，外觀澄清透明，乳液液滴分散度良好，生物利用度高；
3)本發(fā)明藥物能安全有效地治療皮膚寄生蟲病。4)制備工藝簡(jiǎn)單，適合規(guī)模化生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明復(fù)方百里香酚納米藥物的透射電鏡圖。
具體實(shí)施例方式以下通過試驗(yàn)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些試驗(yàn)例包括本發(fā)明藥物的透射電子顯微鏡觀察試驗(yàn)、離體殺螨試驗(yàn)和臨床療效試驗(yàn)。試驗(yàn)例1復(fù)方百里香酚納米藥物透射電子顯微鏡觀測(cè)
本發(fā)明藥物用透射電子顯微鏡進(jìn)行微觀形態(tài)觀察，結(jié)果顯示見圖1，圖1是復(fù)方百里香酚納米藥物透射電鏡照片，顯示復(fù)方百里香酚納米藥物滴呈球形且分布均勻、分散型良好， 粒徑均小于lOOnm。試驗(yàn)例2復(fù)方百里香酚納米藥物離體殺螨試驗(yàn)
刮取自然感染螨蟲的家兔耳道內(nèi)長(zhǎng)滿血痂的痂皮和表皮患部皮屑，并用鑷子取出置于玻璃平皿內(nèi)，平皿邊緣涂少量螨蟲趨避劑，稍微加溫，用挑蟲針挑取活性強(qiáng)的螨蟲供試驗(yàn)用。用分離針挑取螨蟲于凹形載玻片上，滴加供試藥兩滴，將挑選的螨蟲8只置于藥液中并加蓋玻片，在倒置顯微鏡下持續(xù)觀察Mh，每隔5min觀察一次，每次持續(xù)觀察2min， 對(duì)每組觀察直至8只螨蟲全部死亡，記錄螨蟲死亡時(shí)間。試驗(yàn)共分為3組，其余兩組為蒸餾水試驗(yàn)組和伊維菌素注射液組，試驗(yàn)方法同復(fù)方百里香酚納米藥物組。試驗(yàn)結(jié)果不同藥液處理24h結(jié)果顯示，復(fù)方百里香酚納米藥物殺螨時(shí)間為 2lmin，低于伊維菌素注射液組，其殺螨效果強(qiáng)于伊維菌素注射液。結(jié)果見表1。表1離體殺螨效果比較結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方百里香酚納米藥物，其特征在于，該藥物的粒徑為1nm 1OOnm之間，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚0. 1% 9%、丁香酚0. 1% 9%、油相0. 2% 6%、表面活性劑20% 40%、助表面活性劑4% 20%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為 100% ；所述的表面活性劑是 Tween-80、Tween-60、Tween-20、RH-40、EL-40 和 Span-80 中的一種或幾種的混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、乙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇、PEG 200,PEG 400,PEG 600中的一種或幾種的混合物；所述的油相是油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、液體石蠟、維生素E油、霍霍巴油、三醋酸甘油酯、乙酸乙酯、杏仁油、甘油甲縮醛、小麥胚芽油、橄欖油、蓖麻油中的一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方百里香酚納米藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚0. 5% 5%、丁香酚0. 5% 5%、油相0. 5% 4%、表面活性劑為25% ；35%、助表面活性劑為4. 5% 10%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方百里香酚納米藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚2%、丁香酚2%、油相1%、表面活性劑為30%、助表面活性劑為5%、蒸餾水60%。
4.一種復(fù)方百里香酚納米藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚2. 5%、丁香酚2. 5%、肉豆蔻酸異丙酯0. 2%、霍霍巴油0. 2%,RH-40 30%、無水乙醇5%、1，2-丙二醇3%、蒸餾水56. 6%ο
5.一種復(fù)方百里香酚納米藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚 0.5%、丁香酚 0.5%、乙酸乙酯 1 %、杏仁油 1 %、Tween-80 30%、Tween-20 5 %、 無水乙醇2. 5%、乙二醇2. 5 %、蒸餾水57%。-
6.一種復(fù)方百里香酚納米藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚1%、丁香酚1%、油酸乙酯1%、EL_40 30%、無水乙醇5%、蒸餾水62%。
7.一種復(fù)方百里香酚納米藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚0. 1%、丁香酚0. 1%、乙酸乙酯6%、EL-40 ；35%、無水乙醇4%、PEG400 1 %、 蒸餾水53. 8%ο
8.一種復(fù)方百里香酚納米藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚2%、丁香酚2%、乙酸乙酯1%、Tween-80 30%、無水乙醇5%、蒸餾水60%。
9.權(quán)利要求1所述復(fù)方百里香酚納米藥物的制備方法，其特征在于，具體包括下列步驟1)稱取百里香酚、丁香酚、油相、表面活性劑、助表面活性劑、蒸餾水，備用；2)將百里香酚和丁香酚加入油相中，攪拌均勻；3)將步驟2)制備的溶液加入助表面活性劑中攪拌使其完全溶解，再將表面活性劑加入其中，攪拌均勻；4)將步驟3)制備的溶液在20°C 25°C下緩慢加入蒸餾水充分?jǐn)嚢?，直至形成澄清透明、粘度小具有流?dòng)性的黃色或無色透明的復(fù)方百里香酚納米藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方百里香酚納米藥物，該藥物的粒徑為1nm～100nm之間，由下述質(zhì)量百分比的原料組成百里香酚0.1%～9%、丁香酚0.1%～9%、油相0.2%～6%、表面活性劑20%～40%、助表面活性劑4%～20%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該藥物大大提高了原百里香酚抗菌消炎、殺蟲驅(qū)蟲等效果，且本發(fā)明藥物屬于植物源藥物，不會(huì)引起食品、肉品藥物殘留及病原耐藥性，是一種高效、安全的抗皮膚寄生蟲納米藥物。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102274177SQ20111024305
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者劉梅雪, 歐陽(yáng)五慶, 歐陽(yáng)伸雨 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)