專利名稱：吉西他濱衍生物納微粒的制作方法
吉西他濱衍生物納微粒 本申請是申請日為2005年6月23日，國際申請?zhí)朠CT/FR2005/050488，國家申請?zhí)枮?00580021877. 8，發(fā)明名稱為“吉西他濱衍生物納微?！钡纳暾埖姆职干暾?。本發(fā)明的目的是提出新的2'，2' -二氟-2'-脫氧胞苷衍生物(吉西他濱)，這些新衍生物對于它們以納米粒子狀態(tài)成形能力是特別有意義。吉西他濱是一種抗腫瘤劑，脫氧胞苷的類似物，抗結(jié)腸、肺、胰腺、乳房、膀胱、卵巢癌類等固體腫瘤活性劑(Hertel L. W.等人，《癌研究》(《Cancer Res. ))),50 ； 1990, 4417-4422 和 Plunkett W.等人，《抗癌藥物》(Anticancer Drugs)，6 (補(bǔ)編 6) ； 1995，7-13)。 它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷(Ara-C)的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，只是有兩個(gè)位于糖脫氧核糖2'位的對稱氟原子。這種不同的結(jié)構(gòu)的有利作用在于與阿糖胞苷相比增加了吉西他濱分子的親油性和膜滲透性，因此使它的毒性更高(Heinemarm V.等人，《癌研究》，48 ； 1988，4024-4031)。 吉西他濱的作用機(jī)制解釋如下。在細(xì)胞內(nèi)水平通過脫氧胞苷-激酶的作用由5'位的磷酸化激活吉西他濱，于是它轉(zhuǎn)變成其三磷酸酯衍生物。這個(gè)衍生物這時(shí)以復(fù)制方式嵌入DNA鏈中，并且作為結(jié)果鏈伸長停止，細(xì)胞死亡(Plunkett W.等人，《kmin. Oncol.》，22 (4 Suppl. 11) ；1995, 3-10) 然而，通過主要位于血、肝和腎臟中的脫氧胞苷脫氨酶的作用同時(shí)使吉西他濱代謝成其尿嘧啶衍生物，它顯得完全沒有活性(Heinemarm V.等人，《癌研究》，52 ； 1992， 533-539)。因此，通過靜脈內(nèi)途徑給藥吉西他濱時(shí)，考慮到它顯著降低的血漿半衰期，它不具有最佳的抗癌活性(Stomiolo A.M.等人，〈Gemin. Oncol.》，24 (2Suppl. 7) ； 1997， S7-2-S7-7)。為了防止吉西他濱受到這種脫氨基作用，曾提出以共價(jià)方式將其在4位的氨基與無環(huán)鏈偶合起來。在專利EP 986570中特別考慮了這種選擇，該專利描述了吉西他濱酯和酰胺，其中3'-和/或5' -OH基團(tuán)和/或N4-含胺基團(tuán)是用C18-C2tl飽和或單飽和鏈衍生的。但是，在這種情況下達(dá)到與吉西他濱相比，這些親脂衍生物所觀察到的抗癌活性增加， 不利于它們在含水介質(zhì)中的溶解度。事實(shí)上，考慮到它們的非常親脂特性，這些衍生物被證實(shí)很難與靜脈內(nèi)給藥相容。本發(fā)明的目的是明確地提出新的吉西他濱衍生物，它們具有比吉西他濱高的抗癌活性，因?yàn)閷Υx作用有意義的穩(wěn)定性和延長的血漿半衰期，而且它還與不經(jīng)腸的，特別靜脈內(nèi)給藥相容。更確切地，本發(fā)明按照第一個(gè)方面涉及下式(1)2'，2' -二氟-2'-脫氧胞苷衍生物
權(quán)利要求
1.角鯊烯酸或角鯊烯?；牟伙柡?、非直鏈、非環(huán)的至少C18含烴衍生物，其能在極性溶劑介質(zhì)中呈致密形態(tài)，在配制至少一種呈納米微粒狀態(tài)的、其分子量高于IOODa的具有極性性質(zhì)的活性組分中的用途，所述活性組分為核苷或類似物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述分子量高于150Da。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任意之一所述的用途，其特征在于，所述分子量高于200Da。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中，至少一種所述角鯊烯酸或所述的衍生物的分子與所述活性組分分子共價(jià)偶合。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，配制共價(jià)偶合于至少一種所述角鯊烯酸或所述的衍生物的分子的所述活性組分分子呈納米微粒狀態(tài)。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的用途，其中，所述納米微粒具有平均尺寸范圍30-500nm， 特別地 50-250nm，尤其是 100_175nm。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述的活性成分是2'， 2' -二氟-2'-脫氧胞苷衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其特征在于，所述的活性組分選自阿糖胞苷、地達(dá)諾新、齊多夫定、阿昔洛韋、扎西胞苷、更昔洛韋、伐昔洛韋、司他夫定、拉米夫定、阿波卡韋、恩曲他濱、氨多索韋、2'-脫氧-3'-氧雜-4'-巰基胞苷(dOTC)和西多福韋。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述活性組分是阿糖胞苷。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述活性組分是地達(dá)諾新。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述活性組分是齊多夫定。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述活性組分是阿昔洛韋。
13.—種納米微粒，其形成自至少一種角鯊烯酸或角鯊烯?；牟伙柡偷?、非直鏈、非環(huán)的至少C18含烴衍生物的分子，其能在極性溶劑介質(zhì)中呈致密形態(tài)；所述分子共價(jià)偶合于具有極性性質(zhì)且分子量高于IOODa的活性組分的分子，且所述活性組分為核苷或類似物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的納米微粒，其如權(quán)利要求5-12所限定。
15.4-(N)_角鯊烯?；⑻前盏募{米微粒。
16.5'-角鯊烯?；剡_(dá)諾新的納米微粒。
17.5'-角鯊烯酰基齊多夫定的納米微粒。
18.4-(N)-角鯊烯酰基阿昔洛韋的納米微粒。
19.一種藥物組合物，其至少包括權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)的納米微粒作為活性物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及吉西他濱衍生物納微粒，角鯊烯酸或角鯊烯酰基衍生物形成的納米微粒以及包括它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及角鯊烯酸或角鯊烯酰基的不飽和、非直鏈、非環(huán)的至少C18含烴衍生物(其能在極性溶劑介質(zhì)中呈致密形態(tài))在配制至少一種呈納米微粒狀態(tài)的、其分子量高于100Da的具有極性性質(zhì)的活性組分中的用途，所述活性組分為核苷或類似物。
文檔編號(hào)A61K31/522GK102335436SQ20111025193
公開日2012年2月1日 申請日期2005年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者帕特里克·庫夫勒爾, 弗拉維奧·羅科, 芭芭拉·斯泰拉, 路易吉·卡泰爾, 雅克-米歇爾·勒努瓦, 韋羅尼克·羅西略 申請人:南巴黎大學(xué), 國家科學(xué)研究中心