專利名稱：一種普盧利沙星毫微球及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領域，涉及普盧利沙星的一種新劑型，具體涉及一種普盧利沙星毫微球的制備方法及其應用。
背景技術：
普盧利沙星是由日本新藥公司與明治制果公司共同研制的第三代氟喹諾酮光譜抗菌藥物，2002年10月8日在日本注冊，同年12月6日上市。1.藥理毒理普盧利沙星是噻丁啶喹啉羧酸衍生物匪394(AF3013)的脂溶性前體藥物。NM441 口服后易自腸道吸收，并在體內水解為活性形式匪394而發(fā)揮廣譜抗菌作用。屬于喹諾酮類抗生素，通過抑制細菌DNA拓撲異構酶II和IV的活性，抑制細菌DNA合成，完成殺菌作用，不同于傳統(tǒng)的殺菌模式，無其他類抗生素的耐藥現(xiàn)象。本藥物抗菌譜廣，對于革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有顯著療效，對于綠膿桿菌的敏感性尤高，抗菌力超過其他沙星類， 也超過目前上市的其他抗生素藥物。2.藥代動力學普盧利沙星口服后，吸收的部位在小腸中上部，在腸管組織、門脈和肝臟中隨水分分解，其活性代謝產(chǎn)物分布于全身組織，在前列腺、膽囊、生殖器、皮膚組織、耳鼻喉組織、眼組織、痰中普盧利沙星的濃度最高，在肝臟中代謝失活，經(jīng)糞便和尿液排出體外，反復用藥時未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積。血漿半衰期不受不同給藥劑量的影響。3.適應癥普盧利沙星最大的特點就是對包括耐藥性不斷增強的銅綠假單胞菌在內的G—菌具有較好的抗菌活性，用于治療革蘭氏陽性菌和陰性引起的腸道感染、呼吸道感染、泌尿道感染、外科感染、皮膚軟組織感染、婦科及五官感染等。是針對銅假綠單胞菌最有效的口服抗菌劑。用法用量口服，通常成年人一次0.2g，一日2次。根據(jù)癥狀可適當調整劑量，但一次用量不得超過0.3g。對肺炎、慢性呼吸器官疾病的繼發(fā)性感染患者，一次0.3g，一日2 次。4.不良反應因為普盧利沙星口服吸收后，主要是在小腸上部吸收，故基本上無如同其他喹諾酮類抗生素時常見的腎機能惡化和橫紋肌融解癥，幾乎無光毒性和神經(jīng)毒性。只是相關臨床資料顯示服用普盧利沙星少數(shù)不良反應有腸胃不適、腹痛、腹瀉、惡心、嗜紅細胞減少癥、 肝臟GPT升高，程度輕微。5.禁忌癥及注意事項暫未發(fā)現(xiàn)明顯禁忌癥，如服藥后有何不適反應，應暫停用藥。6.藥物相互作用NM441與牛奶同服會減少藥物吸收，認為與牛奶中鈣的影響有關；與茶堿合用時，會增加茶堿的血清濃度NM441與鋁制劑同服吸收也降低，但在口服NM441后1 2小時給予鋁制劑則無影響；與丙磺舒合用，NM441 t1/2延長，AUC增加，尿中排泄率降至20% ；進食后服藥的C-降低，T-延長，但AUC與幾乎與空腹服藥時相同。目前國內普盧利沙星的劑型有片劑、膠囊、分散片，但此類藥物不溶于水，為提高普盧利沙星的生物利用度，維持病變部位的藥物濃度，因此研制開發(fā)一種普盧利沙星毫微球制劑。毫微球技術是上個世紀70年代用于藥物制劑的新工藝、新技術，是利用天然的或合成的高分子材料為囊材，將固體或液體藥物作囊心物包囊而成藥庫型(reservoir type)，也可使藥物溶解或分散在高分子材料基質中，形成骨架型(matrix type)微小球狀實體的固體骨架藥物稱微球(microsphere)。一般來說直徑大小以以納米(nm)計。這類藥物載體可以包囊一種或多種藥物，囊心物也可以包括阻滯劑、促進劑或磁性粒子?，F(xiàn)臨床已將微囊化應用于敏感的生物分子，如蛋白質、疫苗、酶、激素、肽類、甚至應用于活細胞而不引起活性損失或變性。毫微球(nanopaxticles. nanospheres)粒徑從零點幾微米到1 微米，適用于靜脈注射。普盧利沙星作為噻丁啶喹啉羧酸衍生物匪394(AF3013)的脂溶性前體藥物，可以有效地改變藥物的組織分布，有利于肺組織存留，減少肺循環(huán)滅活和血液清楚，有利于長時間循環(huán)，與常規(guī)制劑相比，藥物經(jīng)皮透過量增加，提高藥效?？朔酥魉幍幕瘜W及生理不穩(wěn)定性，不但使體外穩(wěn)定性得到增加，同時也延緩了體內循環(huán)降解速度，減少受過效應。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供了一種微小粒徑的普盧利沙星毫微球及其制備方法，該毫微球解決了普盧利沙星不溶于水、生物利用度差等問題。該毫微球粒徑在IOOnm以下，可以通過過濾除菌達到無菌目的，穩(wěn)定性得到增加，延緩了體內循環(huán)降解速度，減少受過效應，提高了藥效。普盧利沙星毫微球是由下述普盧利沙星、注射用油、乳化劑、助乳化劑、甘油、注射用水組成。各組分重量比例如下普盧利沙星(0.2 1.5)注射用油(15 45)乳化劑(10 邪)助乳化劑(10 邪)甘油(8 I3)注射用水G5O δΟΟ)。上所述的注射用油為中鏈油或大豆油，所述的乳化劑為卵磷脂或蛋黃卵磷脂，所述的助乳化劑為聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯。一種普盧利沙星毫微球的制備方法按照上述重量比分別取普盧利沙星、注射用油、乳化劑和助乳化劑放入60°C左右的告訴勻漿機中混溶；然后加入含有所述重量比甘油的水，保溫至65°C左右，以高轉速攪拌成初乳，放入高溫均質機中，在20 lOOMI^a壓力下， 循環(huán)4 10次，形成均一的乳劑，調節(jié)PH至中性，制備成乳劑，冷卻至室溫，采用濾膜過濾， 先經(jīng)過0. 45um濾膜，再0. 2um濾膜，達到滅菌的作用，再經(jīng)脫氣、放料、包裝、即得。本發(fā)明的優(yōu)點效果及特征如下本發(fā)明普盧利沙星毫微球制劑，與常規(guī)注射液相比，具有更小的粒徑，可以達到 IOOnm以下，提高制劑的穩(wěn)定性。同時，按照藥代動力學理論，IOOnm以下乳劑更有利于主要在靶向位置的分布，有利于肺組織存留，減少肺循環(huán)滅活和血液清楚，有利于長時間循環(huán)， 與常規(guī)制劑相比，藥物經(jīng)皮透過量增加，提高藥效。克服了主藥的化學及生理不穩(wěn)定性，不但使體外穩(wěn)定性得到增加，同時也延緩了體內循環(huán)降解速度，減少受過效應。


附圖1為實施例1、實施例2普盧利沙星毫微球制劑粒度分布測定比較結果圖。
具體實施例方式本發(fā)明為普盧利沙星的一種新劑型，具有穩(wěn)定性好、生物利用度高的特點。以下實施說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1 處方
普盧利沙星L3g
中鏈油卵磷脂
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯甘油
40g 23g 23g 12.7g
注射用水480g按照上述重量比分別取普盧利沙星、中鏈油、卵磷脂和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯放入60°C左右的告訴勻漿機中混溶；然后加入含有所述重量比甘油的水，保溫至65°C左右，以高轉速攪拌成初乳，放入高溫均質機中，在20 lOOMI^a壓力下，循環(huán)4 10次，形成均一的乳劑，調節(jié)PH至中性，制備成乳劑，冷卻至室溫，采用濾膜過濾，先經(jīng)過0. 45um濾膜， 再0. 2um濾膜，達到滅菌的作用，再經(jīng)脫氣、放料、包裝、即得。實施例2 處方
普盧利沙星13S
大豆油蛋黃卵磷脂
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯甘油
38g 25g 23g 12.7g
注射用水480g 按照上述重量比分別取普盧利沙星、大豆油、蛋黃卵磷脂和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯放入60°C左右的告訴勻漿機中混溶；然后加入含有所述重量比甘油的水，保溫至65°C左右，以高轉速攪拌成初乳，放入高溫均質機中，在20 lOOMI^a壓力下，循環(huán)4 10次，形成均一的乳劑，調節(jié)PH至中性，制備成乳劑，冷卻至室溫，采用濾膜過濾，先經(jīng)過 0. 45um濾膜，再0. 2um濾膜，達到滅菌的作用，再經(jīng)脫氣、放料、包裝、即得。
普盧利沙星毫微球制劑粒徑測定對制成的普盧利沙星毫微球制劑進行粒度分布測定。光散射法取按照實施例1、2分裝后的普盧利沙星毫微球制劑各lg，溶于預先過 0. 22um濾膜的蒸餾水中，采用中國藥典2010版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法第三法測定，結果見表1、附圖1表1普盧利沙星毫微球制劑粒度分布表
權利要求
1.一種普盧利沙星毫微球，其特征是該毫微球是以普盧利沙星為主要成分制成的制劑。該毫微球解決了普盧利沙星不溶于水、生物利用度差等問題。該毫微球粒徑在IOOnm 以下，可以通過過濾除菌達到無菌目的，穩(wěn)定性得到增加，延緩了體內循環(huán)降解速度，減少受過效應，提高了藥效。
2.根據(jù)權利要求1所述的普盧利沙星毫微球，其特征是普盧利沙星毫微球是由下述普盧利沙星、注射用油、乳化劑、助乳化劑、甘油、注射用水組成。各組分重量比例如下普盧利沙星(0. 2 1. 5)注射用油(15 45)乳化劑(10 25)助乳化劑(10 25) 甘油(8 13)注射用水(450 500)。
3.根據(jù)權利要求2所述的普盧利沙星毫微球，其特征是所述的注射用油為中鏈油或大豆油或兩者的任意比例混合物。
4.根據(jù)權利要求2所述的普盧利沙星毫微球，其特征是所述的乳化劑為卵磷脂或蛋黃卵磷脂或兩者的任意比例混合物。
5.根據(jù)權利要求2所述的普盧利沙星毫微球，其特征是所述的助乳化劑為聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯。
6.根據(jù)權利要求2所述的普盧利沙星毫微球的制備方法，其特征是將主藥普盧利沙星、注射用油、乳化劑和助乳化劑放入60°C左右的告訴勻漿機中混溶；加入重量比甘油的 7K，保溫至65°C左右，以高轉速攪拌成初乳，調節(jié)PH至中性，采用濾膜過濾的方式達到滅菌的效果，先經(jīng)過0. 45um濾膜，再0. 2um濾膜。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種普盧利沙星毫微球及其制備方法，該毫微球解決了普盧利沙星不溶于水、生物利用度差等問題。該毫微球粒徑在100nm以下，可以通過過濾除菌達到無菌目的，穩(wěn)定性得到增加，延緩了體內循環(huán)降解速度，減少受過效應，提高了藥效。普盧利沙星毫微球是由下述普盧利沙星、注射用油、乳化劑、助乳化劑、甘油、注射用水組成。各組分重量比例如下普盧利沙星(0.2～1.5)∶注射用油(15～45)∶乳化劑(10～25)∶助乳化劑(10～25)∶甘油(8～13)∶注射用水(450～500)。
文檔編號A61K31/496GK102274180SQ20111026647
公開日2011年12月14日 申請日期2011年9月9日 優(yōu)先權日2011年9月9日
發(fā)明者徐卓業(yè), 文意芬, 汪磊 申請人:南京正科制藥有限公司