專(zhuān)利名稱(chēng)：?jiǎn)瓮僖核崴募禾巧窠?jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體及其注射劑和制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉系自豬腦中提取制得的對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有作用的物質(zhì)，能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)。作用機(jī)理是促進(jìn) “神經(jīng)重構(gòu)neuroplasticity”(包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長(zhǎng)和突觸生長(zhǎng))。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及因損傷后導(dǎo)致腦水腫有積極的作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂通過(guò)改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可改善帕金森病所致的行為障礙。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂還可以通過(guò)維持中樞神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-TTP酶及Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，起到維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡、減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫、防止細(xì)胞內(nèi) Ca2+積聚的作用，具有對(duì)抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用和減少自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害等作用。外源性單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂能以穩(wěn)定的方式與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，引起膜的功能變化。給藥后2小時(shí)在腦和脊髓測(cè)得放射活性高峰。4-8小時(shí)后減半。藥物的清除緩慢，主要通過(guò)腎臟排泄。臨床上主要用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森病。神經(jīng)節(jié)苷脂分子親水端與疏水端長(zhǎng)度相近、極易在水中形成穩(wěn)定的膠束狀態(tài)，不利于注射制劑的制備。專(zhuān)利W09317691是將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂制成鈉鹽，注射液制劑用磷酸鹽做緩沖液，氯化鈉做等滲調(diào)節(jié)劑，有效的解決了單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂在水中形成膠束狀狀態(tài)、藥品制劑困難的問(wèn)題。然而該處方的鈉鹽影響單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂生物膜及血腦屏障通透性，從而腦部血藥濃度低，并且無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間維持在治療濃度以上，大大降低了臨床使用療效。因此急需尋找一種新的、能夠提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉過(guò)生物膜及血腦屏障率、臨床使用療效高的方法。中國(guó)專(zhuān)利CN101899074A中公開(kāi)了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的制備方法和相應(yīng)的制劑，該專(zhuān)利主要保護(hù)了單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的制備方法，而相應(yīng)的制劑只是進(jìn)行了簡(jiǎn)單的說(shuō)明，而且相應(yīng)制劑的制備也并沒(méi)有采用特殊的方法，導(dǎo)致制劑的穩(wěn)定性較差，因?yàn)閱瓮僖核崴募禾巧窠?jīng)節(jié)苷脂本身為提取物，穩(wěn)定性很差，如果不采用特殊的方法，制劑的質(zhì)量肯定會(huì)很差。中國(guó)專(zhuān)利CN101732331A中公開(kāi)了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉與谷氨酸的組合物，用谷氨酸代替專(zhuān)利W09317691中的磷酸鹽緩沖液和氯化鈉，有利于單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉通過(guò)生物膜和血腦屏障率，提高臨床療效。但是谷氨酸同樣不能對(duì)生物提取物單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂起到保護(hù)作用，制劑質(zhì)量穩(wěn)定性同樣得不到保障。中國(guó)專(zhuān)利CN1799552A中公開(kāi)了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑的制備方法，該專(zhuān)利從原始提取步驟開(kāi)始，主要是對(duì)整個(gè)提取方法進(jìn)行了保護(hù)，相應(yīng)的制劑只是進(jìn)行了簡(jiǎn)單的描述，而且制劑并沒(méi)有添加任何物質(zhì)，同樣穩(wěn)定性得不到保障。在藥物載體輸送系統(tǒng)中，微乳、微球、納米粒、脂質(zhì)體、藥質(zhì)體等亞微粒的研究已經(jīng)成為藥物新劑型研究中非常活躍的領(lǐng)域。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在體內(nèi)的分布，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效，減輕毒副作用。在靶向給藥系統(tǒng)中，脂質(zhì)體的研究較為廣泛，脂質(zhì)體在體內(nèi)具有良好的靶向性和生物相容性。作為一種新型藥物制劑，脂質(zhì)體制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)具有緩釋作用活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間， 提高質(zhì)量效果；(2)降低藥物毒性；(3)增加藥物的溶解性，提高制劑質(zhì)量；(4)具有靶向性脂質(zhì)體所載的藥物在肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)臟器局部維持高濃度， 從而起到藥物器官靶向性作用；(5)具有對(duì)活性藥物成分的保護(hù)作用。脂質(zhì)體(Liposome)最初是由英國(guó)學(xué)者Bangham和Mandlish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均未脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開(kāi)，雙分子層厚度約為4nm。后來(lái)，將這種具有類(lèi)似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊稱(chēng)為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可分為多室脂質(zhì)體和膽識(shí)脂質(zhì)體。單室脂質(zhì)體又分為小單室脂質(zhì)體和大單室脂質(zhì)體。小單室脂質(zhì)體為球形，尺寸一般為20-50納米；大單室脂質(zhì)體的尺寸為微米數(shù)量級(jí)。1971年英國(guó)萊門(mén)等人開(kāi)始將脂質(zhì)體用于藥物載體，主要作用機(jī)理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類(lèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主藥被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量，提高藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。綜上所述，鑒于現(xiàn)有技術(shù)中單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉存在的物化性質(zhì)以及在生物利用度和血腦屏障通透性方面中存在的問(wèn)題，本發(fā)明人通過(guò)長(zhǎng)期地研究，在付出創(chuàng)造性勞動(dòng)之后，獲得了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑及其制法，目的是解決現(xiàn)有單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑穩(wěn)定性問(wèn)題，脂質(zhì)體對(duì)活性成分起到保護(hù)作用，提高其生物利用度，進(jìn)一步有效地促進(jìn)了單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的血腦屏障通透性。
為了形成品質(zhì)優(yōu)良的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑，重要的是尋找能與單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以及尋找能使脂質(zhì)體形成穩(wěn)定注射劑的相應(yīng)組分。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行的大量研究和實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)特定重量配比的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、氫化蛋黃卵磷脂、大豆留醇、脫氧膽酸鈉、泊洛沙姆188能制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑，其中，作為藥物活性成分的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的包封率高，脂質(zhì)體粒徑小且分布均勻，與現(xiàn)有技術(shù)中的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑相比，本發(fā)明制劑的藥物活性成分在體循環(huán)中的保留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，穩(wěn)定性好，藥物的生物相容性高，生物利用度明顯提高，療效明顯提高。本發(fā)明的目的之一在于提供一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體，其主要基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份，氫化蛋黃卵磷脂3-14份，大豆甾醇0. 8-7份，脫氧膽酸鈉0. 3-5份，0. 5-10份泊洛沙姆188，亞硫酸氫鈉0. 01-0. 05份。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于重量份計(jì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份，氫化蛋黃卵磷脂4-10份，大豆甾醇1. 2-5份，脫氧膽酸鈉0. 5-3份，0. 8-5份泊洛沙姆188，亞硫酸氫鈉 0. 02-0. 04 份。作為用于形成脂質(zhì)體的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。在本發(fā)明中，作為藥物活性成分的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉，其水溶性好。針對(duì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的特點(diǎn)，本發(fā)明人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)氫化蛋黃卵磷脂特別適于作為基礎(chǔ)磷脂成膜材料。當(dāng)使用其他磷脂時(shí)，難以形成品質(zhì)優(yōu)良的脂質(zhì)體，脂質(zhì)體的包封率、穩(wěn)定性、和滲漏率等性質(zhì)差。在本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉而言，氫化蛋黃卵磷脂的用量為3-14重量份。如果氫化蛋黃卵磷脂的用量低于3重量份，則無(wú)法形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體；反之，如果氫化蛋黃卵磷脂的用量的用量高于14重量份，則作為藥物活性成分的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的包封率下降， 注射劑的品質(zhì)以及療效降低。在本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑中，大豆留醇、脫氧膽酸鈉以及泊洛沙姆188用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性。大豆留醇(soybean sterol, SS)是大豆留醇葡萄糖苷去葡萄糖殘基的水解產(chǎn)物， 所述大豆留醇葡萄糖苷是從經(jīng)提煉豆油的大豆殘?jiān)蟹蛛x出來(lái)的留醇葡萄糖苷的混合物。 大豆留醇能調(diào)節(jié)氫化蛋黃卵磷脂膜的穩(wěn)定性，且其對(duì)穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)作用效果優(yōu)于膽固醇。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉而言，大豆留醇的用量為0. 8-7重量份。如果大豆留醇的用量低于0.8重量份，則形成的脂質(zhì)體穩(wěn)定性低，易于滲漏；反之，如果大豆留醇的用量的用量高于7重量份，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的膜流動(dòng)性過(guò)高，被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉易于釋放，包封率下降。 另一方面，本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉而言，氫化蛋黃卵磷脂的用量為4-10重量份，大豆留醇的用量為1. 2-5重量份，脫氧膽酸鈉用量為0. 5-3重量份，泊洛沙姆188的用量為0. 8-5重量份，所形成的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑的包封率高。 在本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑中，使用泊洛沙姆188來(lái)進(jìn)一步改進(jìn)脂質(zhì)體膜的穩(wěn)定性。泊洛沙姆188是一種新型的非離子表面活性劑，當(dāng)用于氫化蛋黃卵磷脂雙層膜中時(shí)，能提高該雙層膜之間的化學(xué)能，從而提高脂質(zhì)體在水性液體中的化學(xué)穩(wěn)定性，進(jìn)而提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉而言，泊洛沙姆188的用量為0. 5-10重量份。如果泊洛沙姆188 的用量低于0. 5重量份，則由于其用量過(guò)低導(dǎo)致對(duì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液的穩(wěn)定性改進(jìn)不夠，反之，如果泊洛沙姆188的用量高于10重量份，則用于其用量過(guò)高而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜易于泄露。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用上述特定量的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、氫化蛋黃卵磷脂、 脫氧膽酸鈉、大豆留醇和泊洛沙姆188時(shí)，可以得到品質(zhì)優(yōu)良的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體，其包封率和穩(wěn)定性都很高，毒性低，生物利用度高。本發(fā)明的目的之一在于提供一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑，所述的注射劑包括注射液和凍干粉針，其中注射液規(guī)格為2ml 20mg, 2ml 40mg和5ml IOOmg, 凍干粉針的規(guī)格為40mg，IOOmgo本發(fā)明的目的之一在于提供一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液， 其主要基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份、氫化蛋黃卵磷脂 3-14份、大豆留醇0. 8-7份、脫氧膽酸鈉0. 3-5份、0. 5-10份泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉 0. 01-0. 05份、氯化鈉0. 4-0. 8份和注射用水適量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于重量份計(jì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份、氫化蛋黃卵磷脂4-10份、大豆甾醇1. 2-5份、脫氧膽酸鈉0. 5-3份、0. 8-5份泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉0. 02-0. 04份、氯化鈉0. 45-0. 9份和注射用水適量。本發(fā)明的目的之一在于提供一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針齊U，其主要基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份、氫化蛋黃卵磷脂3-14份、大豆留醇0. 8-7份、脫氧膽酸鈉0. 3-5份、0. 5-10份泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉 0. 01-0. 05份、甘露醇3-12份。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于重量份計(jì)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份、氫化蛋黃卵磷脂4-10份、大豆甾醇1. 2-5份、脫氧膽酸鈉0. 5-3份、0. 8-5份泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉0. 02-0. 04份、甘露醇5-9份。在本發(fā)明的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑中，使用亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，用于形成穩(wěn)定的注射劑。氯化鈉作為最常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑之一，甘露醇作為最常用的凍干骨架劑之一，對(duì)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性也不會(huì)產(chǎn)生任何的不良影響。作為優(yōu)選之一，上述所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液，其制備單位劑量的脂質(zhì)體注射劑的各組分重量份數(shù)比為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉20mg
氫化蛋黃卵磷脂140mg
大豆留醇60mg
脫氧膽酸鈉36mg
泊洛沙姆18850mg
亞石直酸氫鈉0.6mg
氯化鈉18mg
注射用水2ml。作為優(yōu)選之一，上述所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液，其制備單位劑量的脂質(zhì)體注射劑的各組分重量份數(shù)比為
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉40mg氫化蛋黃卵磷脂400mg 大豆留醇200mg 脫氧膽酸鈉120mg 泊洛沙姆188200mg 亞石充酸氫鈉1.6mg 氯化鈉18mg
注射用水2ml。作為優(yōu)選之一，上述所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液，其制備單位劑量的脂質(zhì)體注射劑的各組分重量份數(shù)比為
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉IOOmg
氫化蛋黃卵磷脂800mg
大豆甾醇360mg
脫氧膽酸鈉190mg
泊洛沙姆188450mg
亞石充酸氫鈉2mg
氯化鈉45mg
注射用水5ml。作為優(yōu)選之一 ，上述所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑，其制備單位劑量的脂質(zhì)體注射劑的各組分重量份數(shù)比為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉40mg
氫化蛋黃卵磷脂160mg
大豆留醇48mg
脫氧膽酸鈉20mg
泊洛沙姆18832mg
亞石充酸氫鈉0.8mg
甘露醇200mg。 作為優(yōu)選之一，上述所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑，其制備單位劑量的脂質(zhì)體注射劑的各組分重量份數(shù)比為
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉IOOmg
氫化蛋黃卵磷脂500mg
大豆甾醇150mg
脫氧膽酸鈉60mg泊洛沙姆 188IOOmg
亞石友酸氫鈉3mg
甘露醇900mg。本發(fā)明的目的之一還在于提供一種制備單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液的方法，其包括如下步驟(1)將氫化蛋黃卵磷脂、大豆留醇、泊洛沙姆188和脫氧膽酸鈉溶于適量的體積比為1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于55_65°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶齊U，形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、亞硫酸氫鈉和氯化鈉溶于注射用水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝封口，滅菌，得單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液。本發(fā)明的目的之一還在于提供一種制備單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑的方法，其包括如下步驟(1)將氫化蛋黃卵磷脂、大豆留醇、泊洛沙姆188和脫氧膽酸鈉溶于適量的體積比為1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于55_65°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶齊U，形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、亞硫酸氫鈉和甘露醇溶于注射用水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；
(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，將濾液置于_45°C條件下冷凍4 小時(shí)，再以1. 3°C /小時(shí)的速度升溫至_13°C，保溫3小時(shí)，再升溫至30°C，保溫3小時(shí)至干燥，得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干制劑。有益效果 本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，具有良好的制劑穩(wěn)定性，提高了藥物的生物利用度，療效明顯提高；并且制備方法簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。冷凍過(guò)程中脂質(zhì)體不會(huì)因脫水、融合、冰晶等發(fā)生破裂，長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。


以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1表示血藥濃度_時(shí)間的關(guān)系曲線。其中，曲線1表示實(shí)施例1血藥濃度時(shí)間曲線。曲線2表示實(shí)施例2血藥濃度時(shí)間曲線。曲線3表示實(shí)施例3血藥濃度時(shí)間曲線。曲線4表示實(shí)施例4血藥濃度時(shí)間曲線。曲線5表示實(shí)施例5血藥濃度時(shí)間曲線。曲線6表示對(duì)比例1血藥濃度時(shí)間曲線。曲線7表示對(duì)比例2血藥濃度時(shí)間曲線。曲線8表示對(duì)比例3血藥濃度時(shí)間曲線。曲線9表示上市例血藥濃度時(shí)間曲線。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體優(yōu)選的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。這些實(shí)施例僅是說(shuō)明性的，并不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液的制備處方(1000支)
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉2Og
氫化蛋黃卵磷脂MOg
大豆留醇60g
脫氧膽酸鈉36g
泊洛沙姆18850g
亞石克酸氫鈉0.6g
氯化鈉18g
注射用水2000ml
制 備工藝(1)將140g氫化蛋黃卵磷脂、60g大豆留醇、50g泊洛沙姆188和36g脫氧膽酸鈉溶于2000ml體積比為1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于65°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將20g單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、0.6g亞硫酸氫鈉和18g氯化鈉溶于 600ml水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝封口，滅菌，得單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液。實(shí)施例2單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液的制備處方(1000支)
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉40g
氫化蛋黃卵磷脂400g
大豆留醇200g
脫氧膽酸鈉120g
泊洛沙姆188200g
亞石克酸氫鈉1.6g
氯化鈉.18g
注射用水2000ml制備工藝(1)將400g氫化蛋黃卵磷脂、200g大豆留醇、200g泊洛沙姆188和120g脫氧膽酸鈉溶于6000ml體積比為1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于55°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將40g單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、1.6g亞硫酸氫鈉和18g氯化鈉溶于 600ml水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝封口，滅菌，得單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液。實(shí)施例3單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液的制備處方(1000支)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉IOOg氫化蛋黃卵磷脂800g大豆甾醇360g脫氧膽酸鈉190g泊洛沙姆188450g亞石充酸氫鈉2g氯化鈉45g注射用水5000ml制備工藝(1)將800g氫化蛋黃卵磷脂、360g大豆留醇、450g泊洛沙姆188和190g脫氧膽酸鈉溶于15000ml體積比為1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于60°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將IOOg單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、2g亞硫酸氫鈉和45g氯化鈉溶于 800ml水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝封口，滅菌，得單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液。實(shí)施例4單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑的制備處方(1000瓶)
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉40g氫化蛋黃印磷脂160g大豆甾醇48g脫氧膽酸鈉20g泊洛沙姆18832g亞疏酸氫鈉0.8g甘露醇200g制備工藝(1)將160g氫化蛋黃卵磷脂、48g大豆留醇、32g泊洛沙姆188和20g脫氧膽酸鈉溶于4000ml體積比為1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于55°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將40g單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、0.8g亞硫酸氫鈉和200g甘露醇溶于 1200ml水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，將濾液置于_45°C條件下冷凍4 小時(shí)，再以1. 3°C /小時(shí)的速度升溫至_13°C，保溫3小時(shí)，再升溫至30°C，保溫3小時(shí)至干燥，得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干制劑。實(shí)施例5單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑的制備處方(1000瓶)
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉IOOg氫化蛋黃卵磷脂500g大豆甾醇150g脫氧膽酸鈉60g泊洛沙姆188IOOg亞疏酸氫鈉3g甘露醇900g制備工藝(1)將500g氫化蛋黃卵磷脂、150g大豆留醇、IOOg泊洛沙姆188和60g脫氧膽酸鈉溶于8000ml體積比為1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于65°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將IOOg單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、3g亞硫酸氫鈉和900g甘露醇溶于 2000ml水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，將濾液置于_45°C條件下冷凍4 小時(shí)，再以1. 3°C /小時(shí)的速度升溫至_13°C，保溫3小時(shí)，再升溫至30°C，保溫3小時(shí)至干燥，得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干制劑。對(duì)比例1-3單睡液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體灃射劑的制備采用與實(shí)施例1相同的生產(chǎn)工藝，將如下表所示的對(duì)比例1-2中的組分和用量分別制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液，采用類(lèi)似實(shí)施例4的生產(chǎn)工藝，將下表對(duì)比例3中的組分和用量分別制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑。表1對(duì)比例1-3組分
權(quán)利要求
1.一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體，其特征在于主要由基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份，氫化蛋黃卵磷脂3-14份，大豆留醇0. 8-7份， 脫氧膽酸鈉0. 3-5份，0. 5-10份泊洛沙姆188，亞硫酸氫鈉0. 01-0. 05份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體，其特征在于主要由基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份，氫化蛋黃卵磷脂4-10份，大豆甾醇1. 2-5份，脫氧膽酸鈉0. 5-3份，0. 8-5份泊洛沙姆188，亞硫酸氫鈉0. 02-0. 04份。
3.—種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液，其特征在于主要由基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份、氫化蛋黃卵磷脂3-14份、大豆甾醇 0. 8-7份、脫氧膽酸鈉0. 3-5份、0. 5-10份泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉0. 01-0. 05份、氯化鈉 0. 4-0. 8份和注射用水適量。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液，其特征在于主要由基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份、氫化蛋黃卵磷脂4-10份、大豆甾醇1. 2-5份、脫氧膽酸鈉0. 5-3份、0. 8-5份泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉 0. 02-0. 04份、氯化鈉0. 45-0. 9份和注射用水適量。
5.一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑，其特征在于主要由基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份、氫化蛋黃卵磷脂3-14份、大豆甾醇 0. 8-7份、脫氧膽酸鈉0. 3-5份、0. 5-10份泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉0. 01-0. 05份、甘露醇 3-12 份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑，其特征在于主要由基于重量份計(jì)以下成分制成單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1份、氫化蛋黃卵磷脂4-10份、大豆甾醇1. 2-5份、脫氧膽酸鈉0. 5-3份、0. 8-5份泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉 0. 02-0. 04份、甘露醇5-9份。
7.一種制備單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將氫化蛋黃卵磷脂、大豆留醇、泊洛沙姆188和脫氧膽酸鈉溶于適量的體積比為 1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于55-65°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、亞硫酸氫鈉和氯化鈉溶于注射用水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0.45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝封口，滅菌，得單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射液。
8.一種制備單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干粉針劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將氫化蛋黃卵磷脂、大豆留醇、泊洛沙姆188和脫氧膽酸鈉溶于適量的體積比為 1 3的異丙醇和乙醇混合溶劑中，得類(lèi)脂溶液；(2)將上述類(lèi)脂溶液置于梨形瓶中，于55-65°C恒溫水浴中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻類(lèi)脂膜；(3)將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、亞硫酸氫鈉和甘露醇溶于注射用水中，加入梨形瓶中輕搖，使類(lèi)脂膜洗脫并分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液置于超聲儀中超聲至半透明膠體溶液；(5)將上述的混懸液用0.45 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，將濾液置于_45°C條件下冷凍4小時(shí)，再以1. 3 °C /小時(shí)的速度升溫至-13 °C，保溫3小時(shí)，再升溫至30 0C，保溫3小時(shí)至干燥， 得到單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體凍干制劑。
9.權(quán)利要求1所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體在制備提高單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的血腦屏障通透性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉脂質(zhì)體注射劑及其制法，該脂質(zhì)體注射劑由特定重量配比的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、氫化蛋黃卵磷脂、大豆甾醇、脫氧膽酸鈉、泊洛沙姆188、亞硫酸氫鈉和其他輔料制成。本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑具有良好的穩(wěn)定性，冷凍過(guò)程中脂質(zhì)體不會(huì)因融合、冰晶等發(fā)生破裂，長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率；本發(fā)明提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，增加了藥物在體循環(huán)中的保留時(shí)間，提高了藥物的生物利用度和血腦屏障通透性，療效明顯提高；并且制備方法簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102366408SQ201110271328
公開(kāi)日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者陶靈剛 申請(qǐng)人:海南靈康制藥有限公司