專利名稱：伊維菌素緩釋微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種動物醫(yī)藥、動物保健注射用伊維菌素緩釋微球及其制備方法，屬于生物醫(yī)用高分子材料與藥物控釋制劑的交叉研究領(lǐng)域。該方法采用改進的乳液溶劑揮發(fā)法，用生物可降解高分子材料聚乳酸(PLA)或聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)為載體包裹伊維菌素(IVM)，在機械攪拌作用下制備出伊維菌素緩釋微球。
背景技術(shù)：
近年來，隨著畜牧養(yǎng)殖業(yè)的高速發(fā)展，越來越多的伊維菌素的不同劑型藥物被研制出來，例如有口服液、膠囊齊 、糊齊 、注射液、乳劑、噴齊 、預(yù)混齊 、澆潑劑、片齊 、緩釋巨丸劑、粉劑等。在市場上市售的這些藥物在臨床運用中都表現(xiàn)出了獨特的療效，應(yīng)用最多的劑型是普通注射劑。但是由于伊維菌素注射劑的半衰期短、穩(wěn)定性差這一問題，動物體需要長期大量的給藥，耗費大量人力和物力，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。因而，鑒于已有劑型的不足之處，有必要開發(fā)高效、低毒、靶向、緩釋和控釋制劑。伊維菌素是由阿維鏈霉菌(str印tomyces avermitilis)發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯類多組分抗生素。是新型的廣譜、高效、低毒、安全抗生素類抗寄生蟲藥，對體內(nèi)外寄生蟲特別是線蟲和節(jié)肢動物均有良好驅(qū)殺作用。本品對各種生命周期的大部分線蟲(但非所有線蟲)均有作用；對盤尾絲蟲的微絲蚴有效，但對成蟲無效；對僅處于腸道的糞圓線蟲也有效。本品具有選擇性的抑制作用，通過與無脊柱動物神經(jīng)細胞與肌肉細胞中谷氨酸為閥門的氯離子通道的高親和力結(jié)合，從而導(dǎo)致細胞膜對氯離子通透性的增加，引起神經(jīng)細胞或肌肉細胞超極化，使寄生蟲麻痹或死亡。本品亦可與其它配體閥門(如神經(jīng)遞g_氨基丁酸(GABA))的氯離子通道相互作用。本品的選擇性是因為一些哺乳動物體內(nèi)沒有谷氨酸-氯離子通道，且阿維菌素對哺乳動物配體-氯離子通道僅有低親和力。本品不能穿透人的血腦屏障。盤尾絲蟲病和類圓線蟲病及鉤蟲、蛔蟲、鞭蟲、蟯蟲感染。聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物是一種生物相容性好、能生物降解、安全性好、 具有良好的血溶性、理化性能優(yōu)異的高分子聚合物，是目前國內(nèi)外研究最多的微球緩釋載體材料，已被美國FDA批準用作藥物載體材料。利用生物可降解材料制備的包藥微球控制釋放系統(tǒng)已經(jīng)有廣泛的研究，是極具發(fā)展?jié)摿Φ男滦徒o藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以保持體內(nèi)最佳的藥物濃度，并且延長藥物作用的時間，使藥物穩(wěn)定。在國外，已經(jīng)成功研制出伊維菌素長效控釋劑，并投入應(yīng)用。在國內(nèi)，對伊維菌素長效劑型的研究也頗受重視，已經(jīng)有伊維菌素微球納米乳的臨床試驗和藥代動力學(xué)研究。本發(fā)明相對于國內(nèi)目前研發(fā)的伊維菌素微球在粒徑上面有了提升，相對更小，分布范圍更窄；本發(fā)明相對于目前市場上面的伊維菌素納米乳，在微球的載藥量上面有很大提升，納米乳的載藥量一般在百分之十左右，而本發(fā)明的微球的載藥量能達到百分之三十左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于避免現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種伊維菌素緩釋微球。
本發(fā)明的又一目的在于一種伊維菌素緩釋微球的制備方法，該方法以聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為載體材料包封藥物伊維菌素，制得的伊維菌素緩釋微球的粒徑在0. 1 IOum范圍內(nèi)可控，表面圓整，均勻度好，載藥量和包封率高。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為一種伊維菌素緩釋微球，其主要特點在于所述的伊維菌素緩釋微球粒徑為0. 1 10um，載藥量為20% 35%，包封率在80%以上；
伊維菌素緩釋微球的制備方法包括如下步驟
將聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為載體材料，將所述載體材料與藥物伊維菌素以質(zhì)量百分比為1 :1 10溶于有機溶劑中經(jīng)超聲波或機械攪拌充分乳化制成油相，所述的油相與水相的體積比為1 :5 10 ；在溫度為-10°C 30°C，將所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中，恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速400 IOOOOrpm充分乳化，得到S/0/W型(S 代表固體藥物/O 代表油相/W 代表水相)乳液；然后在室溫下攪拌乳液3 4h至有機溶劑揮發(fā)完全，再經(jīng)離心、洗滌、收集、室溫真空0. 01 0. 04MPa干燥，時間為10_1濁或冷凍干燥，溫度為-OV -20°C，得到粒徑為0. 1 IOum的伊維菌素緩釋微球。所述的伊維菌素緩釋微球，所述的伊維菌素是阿維菌素大環(huán)內(nèi)酯22、23_雙氫衍生物；所述的聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物的相對分子量在8. OX IO3 1. 5X IO5之間。所述的伊維菌素緩釋微球，所述的有機溶劑為二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的體積百分比為70 100 0 30。所述的伊維菌素緩釋微球，所述的水相分散介質(zhì)溶液為聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐溫80混合液，其中在IOOml水溶液中聚乙烯醇的濃度為0. 1% 4% g/ml ；混合液中在IOOml 水溶液中聚乙烯醇的濃度為0. 1% 3. 5% g/ml，吐溫80的濃度為0. 01 0. 5% g/ml。所述的伊維菌素緩釋微球，所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中的方法， 首先按油相與水相的體積比為1 :5 10取水相分散介質(zhì)溶液，將油相分散到所取水相分散介質(zhì)溶液的10% 40%中，得到SAVW1第一次乳液，高速攪拌2分鐘2000 lOOOOrpm，然后再將第一次乳液分散到其余水相分散介質(zhì)溶液的60% 90%中得到S/0/W2第二次乳液， 再在室溫下攪拌3 4h、400 lOOOrmp，得到S/0/W型乳液。一種伊維菌素緩釋微球的制備方法，其主要特點在于包括如下步驟
將聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為載體材料，將所述載體材料與藥物伊維菌素以質(zhì)量百分比為1:1 10溶于有機溶劑中經(jīng)超聲波或機械攪拌充分乳化制成油相，所述的油相與水相的體積比為1 :5 10;在溫度為-10°c 30°C，將所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中，恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速400 IOOOOrpm充分乳化，得到S/0/W型(S 代表固體藥物/0 代表油相/W 代表水相)乳液；然后在室溫下攪拌乳液3 4h至有機溶劑揮發(fā)完全，再經(jīng)離心、洗滌、收集、室溫真空0. 01 0. 04MPa干燥，時間為10_1濁或冷凍干燥，溫度為-OV -20°C，得到粒徑為0. 1 IOum的伊維菌素緩釋微球。所述的伊維菌素緩釋微球的制備方法，所述的伊維菌素是阿維菌素大環(huán)內(nèi)酯22、 23-雙氫衍生物；所述的聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物的相對分子量在8. OX IO3 1. 5 X IO5 之間。所述的伊維菌素緩釋微球的制備方法，所述的有機溶劑為二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的體積百分比為70 100 0 30。所述的伊維菌素緩釋微球的制備方法，所述的水相分散介質(zhì)溶液為聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐溫80混合液，其中在IOOml水溶液中聚乙烯醇的濃度為0. 1% 3% g/ml ；混合液中在IOOml水溶液中聚乙烯醇的濃度為0. 1% 2. 5% g/ml，吐溫80的濃度為0. 01 0.5% g/ml。所述的伊維菌素緩釋微球的制備方法，所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中的方法，首先按油相與水相的體積比為1 :5 10取水相分散介質(zhì)溶液，將油相分散到所取水相分散介質(zhì)溶液的10% 40%中，得到SAVW1第一次乳液，高速攪拌2分鐘2000 lOOOOrpm，然后再將第一次乳液分散到其余水相分散介質(zhì)溶液的60% 90%中得到S/0/W2 第二次乳液，再在室溫下攪拌3 4h、400 lOOOrmp，得到S/0/W型乳液。采用本發(fā)明的方法制備的伊維菌素聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋微球， 微球表面圓整，均勻度好，粒徑分布在0. 1 IOum范圍內(nèi)可控，載藥量可達25%以上，包封率在80%以上。本發(fā)明的伊維菌素聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋微球的抗生素藥物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
1.本發(fā)明的伊維菌素緩釋微球的粒徑0. 1 IOum范圍內(nèi)可控，粒徑分布窄。可根據(jù)動物的大小，所需要達到的藥物持續(xù)作用時間而選擇不同分子量的聚乳酸作為載體材料控制粒徑。2.本發(fā)明的伊維菌素緩釋微球為乳白色的固體粉末狀微球，粒徑分布均勻，穩(wěn)定性好，易于保存，易于機體對藥物的吸收、利用，減少副作用，提高藥效。3.本發(fā)明制備的伊維菌素緩釋微球的緩釋功能顯著，載藥量高，可以維持較長的給藥時間，無需多次給藥，減少了藥物的用量和用藥次數(shù)。運用方便，節(jié)省了大量的人力物力。4.本發(fā)明的伊維菌素緩釋微球制備的方法簡單、耗能低、不需要特殊的設(shè)備就能
大量生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明實施例5制備的伊維菌素聚乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋微球放大 12000倍的真空掃描電子顯微鏡圖，可見微球表面光滑均勻，沒有縫隙，粒徑為8. 23um。圖2是本發(fā)明實施例1制備的伊維菌素聚乳酸緩釋微球放大1000倍的掃描電子顯微鏡圖，可見微球整體成球性、分散性很好，光滑圓整，微球粒徑大小適宜，均在0. 1 IOum范圍內(nèi)。
具體實施例方式以下對本發(fā)明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。實施例1 伊維菌素聚乳酸緩釋微球的制備。精確稱取聚乳酸0. 5g和藥物伊維菌素0. 25g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中，二氯甲烷與丙酮的體積百分比為9 :1，超聲波超聲5min充分溶解制成油相，聚乳酸的
6相對分子質(zhì)量在1萬；在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到40ml含2. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的SAVW1第一次乳液注射到60ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ ml)吐溫80水溶液中，在400rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min，用去離子水洗滌2次，收集微球，室溫真空(0.02 MPa)干燥12h即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為3. 32um， 載藥量28. 41%,包封率83. 87%。實施例2
精確稱取聚乳酸0.5g和藥物伊維菌素0.25g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中(二氯甲烷與丙酮的體積百分比為9 :1)，超聲波超聲5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相對分子質(zhì)量在2. 5萬；在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到40ml含2. 0%(g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的SAVW1第一次乳液注射到60ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ ml)吐溫80水溶液中，在500rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min，用去離子水洗滌2次，收集微球，室溫真空(0.02 MPa)干燥12h即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為3. 52um， 載藥量28. 17%，包封率84. 51%。實施例3
精確稱取聚乳酸0.5g和藥物伊維菌素0.35g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中(二氯甲烷與丙酮的體積百分比為8 :2)，超聲波超聲5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相對分子質(zhì)量在1萬；在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到20ml含2. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的SAVW1第一次乳液注射到80ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ ml)吐溫80水溶液中，在500rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min，用去離子水洗滌2次，收集微球，室溫真空(0.02 MPa)干燥12h即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為4. 23um， 載藥量31. 24%，包封率82. 54 %。實施例4
精確稱取聚乳酸0. 5g和藥物伊維菌素0. 35g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中 (二氯甲烷與丙酮的體積百分比為7 :3)，超聲波超聲5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相對分子質(zhì)量在2. 5萬；在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到20ml含2. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的SAVW1第一次乳液注射到80ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ ml)吐溫80水溶液中，在600rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min，用去離子水洗滌2次，收集微球，室溫真空(0.02 MPa)干燥12h即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為4. 36um， 載藥量31. 68%,包封率82. 79 %。實施例5
精確稱取聚乳酸_羥基乙酸共聚物0. 5g和藥物伊維菌素0. 25g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中(二氯甲烷與丙酮的體積百分比為9 :1)，恒溫磁力攪拌器機械攪拌，速度2000rpm，4min充分溶解制成油相，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的相對分子質(zhì)量在1. 5萬； 在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到40ml含2. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml) 吐溫80水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的S/0/ W1第一次乳液注射到60ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液中，在 600rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min，用去離子水洗滌2次，收集微球，冷凍干燥(_10°C )干燥IOh即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為4. 57um，載藥量29. 39%，包封率84. 59%。實施例6:
精確稱取聚乳酸_羥基乙酸共聚物0. 5g和藥物伊維菌素0. 25g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中(二氯甲烷與丙酮的體積百分比為9 :1)，恒溫磁力攪拌器機械攪拌，速度2000rpm，4min充分溶解制成油相，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的相對分子質(zhì)量在1. 5萬； 在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到40ml含2. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml) 吐溫80水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的S/0/ W1第一次乳液注射到60ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液中，在 600rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min，用去離子水洗滌2次，收集微球，冷凍干燥(_10°C )干燥IOh即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為4. 83um，載藥量30. 07%，包封率83. 41%。實施例7
精確稱取聚乳酸_羥基乙酸共聚物0. 5g和藥物伊維菌素0. 35g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中(二氯甲烷與丙酮的體積百分比為8 :2)，恒溫磁力攪拌器機械攪拌，速度2000rpm，4min充分溶解制成油相，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的相對分子質(zhì)量在2. 5萬； 在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到IOml含2. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml) 吐溫80水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的S/0/ W1第一次乳液注射到90ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液中，在 600rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min，用去離子水洗滌2次，收集微球，冷凍干燥(_10°C )干燥IOh即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為4. 85um，載藥量31. 22%，包封率82. 52%。實施例8
精確稱取聚乳酸_羥基乙酸共聚物0. 5g和藥物伊維菌素0. 35g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中(二氯甲烷與丙酮的體積百分比為8 :2)，恒溫磁力攪拌器機械攪拌，速度2000rpm，4min充分溶解制成油相，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的相對分子質(zhì)量在2. 5萬； 在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到IOml含2. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml) 吐溫80水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的S/0/ W1第一次乳液注射到90ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液中，在 600rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min，用去離子水洗滌2次，收集微球，冷凍干燥(_10°C )干燥IOh即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為4. 92um，載藥量32. 03%，包封率81. 39%。實施例9 精確稱取聚乳酸0. 5g和藥物伊維菌素0. 25g溶于20ml 二氯甲烷溶液中，超聲波超聲5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相對分子質(zhì)量在1萬；在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到40ml含2. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液(水相)中在 2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的SAVW1第一次乳液注射到60ml 含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇和0. 1% (g/ml)吐溫80水溶液中，在400rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min， 用去離子水洗滌2次，收集微球，室溫真空(0. OlMPa)干燥12h即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為3. 98um，載藥量27. 56%，包封率80. 23%。實施例10
精確稱取聚乳酸0. 5g和藥物伊維菌素0. 25g溶于20ml 二氯甲烷和丙酮的混合溶液中，二氯甲烷與丙酮的體積百分比為9 :1，超聲波超聲5min充分溶解制成油相，聚乳酸的相對分子質(zhì)量在1萬；在溫度為-10°C 30°C，將油相逐滴注射到40ml含2. 5% (g/ml)聚乙烯醇水溶液(水相)中在2000rpm下攪拌2min，形成SAVW1第一次乳液；再將得到的SAVW1 第一次乳液注射到60ml含1. 0% (g/ml)聚乙烯醇水溶液中，在400rpm的磁力攪拌下4h至有機溶劑揮發(fā)完全，形成S/0/W2第二次乳液；再將S/0/W2第二次乳液4000rpm離心20min， 用去離子水洗滌2次，收集微球，室溫真空(0. 01 MPa)干燥12h即得白色伊維菌素聚乳酸緩釋微球。微球的平均粒徑為4. 49um,載藥量28. 52%，包封率80. 75%。實驗例
本發(fā)明中的注射用伊維菌素聚乳酸緩釋制劑與普通的伊維菌素注射液(滅蟲威)做血藥動力學(xué)方面比較。本實驗中實驗動物為綿羊，每組10只，分為A、B兩組；其中A組注射實施例2中制備的伊維菌素聚乳酸緩釋微球配制的緩釋注射液，微球載藥量為28. 17%，B組注射市售的普通的伊維菌素注射液(滅蟲威)。各組均于給藥后的0.5、1、2、4、6、10、15、20、30、40、50、 80、100、120、130天分別采取血樣，測定其血漿中伊維菌素的濃度，測定的方法為高效液相色譜法。根據(jù)血藥濃度，給出藥物濃度一時間曲線，并計算有關(guān)藥代動力學(xué)的參數(shù)。結(jié)果表明，實施例2中的制劑與普通的伊維菌素注射液達到血藥濃度高峰的時間相近，在高峰的血藥濃度為A組的伊維菌素聚乳酸緩釋制劑注射液的最大血藥濃度平均約為20 ng/ml ；B組普通的伊維菌素注射液最大血藥濃度平均為32ng/ml。A組的伊維菌素聚乳酸緩釋制劑注射液藥效持續(xù)的時間為100 130天(100天血藥濃度為5ng/ml) ；B組普通的伊維菌素注射液于第30天的時候已降至3ng/ml，100天的時候以低于檢測標準，無法檢測到伊維菌素?？梢妼嵤├?所研制的緩釋注射液的藥效持續(xù)時間顯著高于普通的伊維菌素注射液。綜上所述，本發(fā)明的伊維菌素聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋微球與普通的伊維菌素注射液的驅(qū)蟲效果一致，但是緩釋微球的藥效持續(xù)時間顯著高于普通的伊維菌素注射液。并且緩釋微球制劑的使用排除或減少了產(chǎn)生毒副作用的可能性(聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋微球本身降解后無毒副作用)，與其它普通的伊維菌素注射液相比，后期雖然血藥濃度不高，但使用劑量更低，減少大量的勞力物力，因此伊維菌素緩釋微球制劑具有開發(fā)研究和廣闊的市場應(yīng)用前景。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種伊維菌素緩釋微球，其特征在于所述的伊維菌素緩釋微球粒徑為0. 1 lOum， 載藥量為20% 35%，包封率在80%以上；伊維菌素緩釋微球的制備方法包括如下步驟將聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為載體材料，將所述載體材料與藥物伊維菌素以質(zhì)量百分比為1 :1 10溶于有機溶劑中經(jīng)超聲波或機械攪拌充分乳化制成油相，所述的油相與水相的體積比為1 :5 10 ；在溫度為-10°C 30°C，將所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中，恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速400 lOOOOrpm充分乳化，得到S/0/W型乳液；然后在室溫下攪拌乳液3 4h至有機溶劑揮發(fā)完全，再經(jīng)離心、洗滌、收集、室溫真空0. 01 0. 04MPa干燥，時間為10-1 或冷凍干燥，溫度為_0°C _20°C，得到粒徑為0. 1 IOum的伊維菌素緩釋微球。
2.如權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋微球，其特征在于，所述的聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物的相對分子量在8. OX IO3 1. 5 X IO5之間。
3.如權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋微球，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的體積百分比為70 100 0 30。
4.如權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋微球，其特征在于，所述的水相分散介質(zhì)溶液為聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐溫80混合液，其中在100ml水溶液中聚乙烯醇的濃度為0. 1% 4% g/ml ；混合液中在100ml水溶液中聚乙烯醇的濃度為0. 1% 3. 5% g/ml，吐溫80的濃度為 0. 01 0. 5% g/ml。
5.如權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋微球，其特征在于，所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中的方法，首先按油相與水相的體積比為1 :5 10取水相分散介質(zhì)溶液，將油相分散到所取水相分散介質(zhì)溶液的10% 40%中，得到SAVW1第一次乳液，高速攪拌2分鐘2000 lOOOOrpm，然后再將第一次乳液分散到其余水相分散介質(zhì)溶液的60% 90%中得到S/0/W2第二次乳液，再在室溫下攪拌3 4h、400 lOOOrmp，得到S/0/W型乳液。
6.一種伊維菌素緩釋微球的制備方法，其特征在于包括如下步驟將聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為載體材料，將所述載體材料與藥物伊維菌素以質(zhì)量百分比為1:1 10溶于有機溶劑中經(jīng)超聲波或機械攪拌充分乳化制成油相，所述的油相與水相的體積比為1 :5 10;在溫度為-10°c 30°C，將所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中，恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速400 IOOOOrpm充分乳化，得到S/0/W型乳液；然后在室溫下攪拌乳液3 4h至有機溶劑揮發(fā)完全，再經(jīng)離心、洗滌、收集、室溫真空0. 01 0. 04MPa干燥，時間為10-1 或冷凍干燥，溫度為_0°C _20°C，得到粒徑為0. 1 IOum的伊維菌素緩釋微球。
7.如權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述的聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸共聚物的相對分子量在8. OX IO3 1. 5 X IO5之間。
8.如權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合液，二氯甲烷和丙酮的體積百分比為70 100 0 30。
9.如權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述的水相分散介質(zhì)溶液為聚乙烯醇或聚乙烯醇和吐溫80混合液，其中在100ml水溶液中聚乙烯醇的濃度為0. 1% 4% g/ml ；混合液中在100ml水溶液中聚乙烯醇的濃度為0. 1% 3. 5% g/ml，吐溫80的濃度為0. 01 0. 5% g/ml。
10.如權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中的方法，首先按油相與水相的體積比為1 :5 10取水相分散介質(zhì)溶液，將油相分散到所取水相分散介質(zhì)溶液的10% 40%中，得到SAVW1第一次乳液， 高速攪拌2分鐘2000 IOOOOrpm，然后再將第一次乳液分散到其余水相分散介質(zhì)溶液的 60% 90%中得到S/0/W2第二次乳液，再在室溫下攪拌3 4h、400 lOOOrmp，得到S/0/ W型乳液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種動物醫(yī)藥、動物保健注射用伊維菌素緩釋微球及其制備方法，屬于生物醫(yī)用高分子材料與藥物控釋制劑的交叉研究領(lǐng)域。一種伊維菌素緩釋微球，其主要特點在于所述的伊維菌素緩釋微球粒徑為0.1～10μm，載藥量為20%～35%，包封率在80%以上；伊維菌素緩釋微球的制備方法包括如下步驟將所述載體材料與藥物伊維菌素以質(zhì)量百分比為11～10溶于有機溶劑中經(jīng)超聲波或機械攪拌充分乳化制成油相，所述的油相與水相的體積比為15～10；在溫度為-10℃～30℃，將所述油相分步驟注射到水相分散介質(zhì)溶液中，恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速400～10000rpm充分乳化，得到S/O/W型乳液；然后在室溫下攪拌乳液3～4h至有機溶劑揮發(fā)完全，再經(jīng)離心、洗滌、收集、室溫真空0.01～0.04MPa干燥，時間為10-12h或冷凍干燥，溫度為-0℃～-20℃，得到粒徑為0.1～10μm的伊維菌素緩釋微球。
文檔編號A61K31/7048GK102302457SQ20111027142
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月14日
發(fā)明者李貴玉, 李雪虎, 梁劍平, 陸錫宏 申請人:中國科學(xué)院近代物理研究所