專利名稱：蛋氨酸衍生的肽模擬物及其在保護(hù)皮膚細(xì)胞線粒體中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組經(jīng)選擇的源自蛋氨酸氨基酸的肽模擬物，及它們作為皮膚細(xì)胞線粒體保護(hù)劑的用途。本發(fā)明還涉及旨在預(yù)防或抵抗與線粒體機(jī)能障礙相關(guān)的皮膚病癥的組合物。
背景技術(shù)：
作為存在于植物細(xì)胞和動物細(xì)胞中的胞質(zhì)細(xì)胞器，線粒體對這些細(xì)胞起到至關(guān)重要的作用。事實(shí)上，線粒體因其生產(chǎn)并儲存所有真核生物細(xì)胞運(yùn)作所需的通用能量成分三磷酸腺苷(ATP)而被稱為“細(xì)胞的能量發(fā)電廠”。在通過一系列氧化還原化學(xué)反應(yīng)(通常稱之為“線粒體呼吸鏈”)而進(jìn)行的上述生產(chǎn)中，必需的助燃劑是氧氣。因此，氧氣對于細(xì)胞運(yùn)作是必不可少的，但矛盾的是，氧也是被稱為“活性氧物種”(oxygen-derived reactive species)(法文為ER0，英文為R0S)的具有反應(yīng)活性的物種的最初的和并行的來源，活性氧物種對于細(xì)胞生化大分子(DNA、蛋白質(zhì)、 脂質(zhì)等)具有潛在毒性。為了中和該ROS的形成，所有細(xì)胞都天然地形成一些酶促或非酶促的、需要一些能量來運(yùn)行的抗氧化防御系統(tǒng)，而首選的能量正是上述由線粒體呼吸鏈放出的ATP(Singh K. K.，F(xiàn)EMS Yeast Res.，2004，5 127-132)。但是，當(dāng)在ROS的產(chǎn)生與細(xì)胞內(nèi)防御系統(tǒng)對ROS 的清除之間因ROS的量過大而出現(xiàn)失衡時，所形成的氧化應(yīng)激會因此逐漸造成線粒體功能的下降，其特別表現(xiàn)為產(chǎn)生能量的電子流的中斷和線粒體內(nèi)部的ROS形成(稱為“線粒體內(nèi) ROS”)(Jones D. P. ,Chemico Biological Comm.，2006，163 :38-53)。這種細(xì)胞水平上的失衡和能量缺乏將損害細(xì)胞適應(yīng)其所面臨的生理應(yīng)激的能力?？傊@會促進(jìn)細(xì)胞的衰老現(xiàn)象 (Trifunovic A.等，J.of Internal Medecine，263 :167-178)。另外據(jù)確認(rèn)，這些來源于線粒體的中斷顯然與多種多樣的病理狀況或組織病癥的發(fā)生有關(guān)(Barlowltewart K.，The Australasian Genetics Ressource Book，2007，第 1 3 頁，及其所引用的參考文獻(xiàn))。作為細(xì)胞內(nèi)ROS的來源，線粒體仍然是主要靶標(biāo)。因此，為了能最好地保持所有線粒體功能上和/或結(jié)構(gòu)上的完整性，許多研究者目前關(guān)注的問題之一是降低源自線粒體的氧化代謝并促進(jìn)或保護(hù)線粒體功能。在過去這些年所展示的具有相同目標(biāo)的現(xiàn)有技術(shù)中，通常都采用以下已有的策略和系統(tǒng)-選擇攜帶一個或多個硫醇或酚部分、且以自然狀態(tài)存在于動物或植物界的強(qiáng)抗氧化劑，如硫辛酸(更多地被稱為α-硫辛酸)，已證明其具有抗線粒體衰老的有益效果 (Palaniappan A. R.等，Neurochem. Res.，2007，32 1552-1558)，或者作為硫脲衍生物的麥角硫因(ergothionein)，據(jù)稱其可保護(hù)哺乳動物的線粒體膜(美國專利第6，479，533號)，-使用一些分子或常規(guī)的抗氧化蛋白質(zhì)，但其已通過添加/接枝對線粒體具有強(qiáng)親和力的基團(tuán)或序列(疏水性陽離子等)而得到修飾以獲得更大的內(nèi)部存儲(KaganV. E.等，Adv. Drug Delivery Rev.，2009，61 1375-1385)，-開發(fā)據(jù)稱具有“滲透細(xì)胞性”的小肽，所述小肽因具有穿透線粒體內(nèi)膜并隨后在線粒體內(nèi)表現(xiàn)出一些細(xì)胞保護(hù)和線粒體保護(hù)性質(zhì)的能力而替代一些堿性和芳香族氨基酸殘基(Szeto H. H.，Antioxidants & Redox Signaling，2008，3 :1-15)。本發(fā)明是在鑒定新產(chǎn)品或新制品這一相同背景下做出的，其目的在于滿足“改善線粒體的功能發(fā)揮”(B. LaCroiX，NutranewS，2008年4月)這一整體需要，但主要因?yàn)檫@些產(chǎn)品或制品為皮膚局部施用，也要滿足化妝品和/或皮膚科應(yīng)用的需要，同時還要滿足以下共存目標(biāo)的需要-當(dāng)皮膚細(xì)胞受到生理上的影響時，維持/恢復(fù)皮膚細(xì)胞線粒體的高效代謝活動；-在皮膚深層顯示出可接受的生物可利用性。一方面，已承認(rèn)這是實(shí)現(xiàn)體內(nèi)皮膚細(xì)胞線粒體保護(hù)的必要先決條件。另一方面，這可用來避免甚至在能夠作用于表皮細(xì)胞和真皮細(xì)胞之前在皮膚淺層中的過早代謝。-抵抗活性氧物種對自身細(xì)胞的有害作用，并抵抗線粒體內(nèi)產(chǎn)生的ROS而非細(xì)胞外起源的ROS(紫外線輻射、污染、氧化性環(huán)境毒素等)。為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，申請人研究了被賦予使各種激發(fā)態(tài)氧(例如02° ―和丸)失活 (“淬滅”)的能力的硫醚化合物(Cohen S. G.和 L.，J. Am. Chem. Soc.，1975,97 :5633-5634 及其所引用的參考文獻(xiàn))。申請人:更特別關(guān)注蛋氨酸，即其中硫原子參與同一個硫醚官能團(tuán)(S-CH3)的硫 α -氨基酸，但蛋氨酸附帶的一些特性與尋求的目標(biāo)相反不適合化妝品/皮膚科應(yīng)用的含硫有機(jī)衍生物氣味，較低的皮膚滲透能力，更重要的是由蛋氨酸食品補(bǔ)充物產(chǎn)生的線粒體內(nèi) ROS 和線粒體 DNA 的氧化損傷的證據(jù)(Caro P.等，Rev. Esp. Geriatr. Gerontol.，2009， 44 =194-199 ；SanzA.等，F(xiàn)ASEB J. ,2006,20 :1064-1073)。此外，據(jù)預(yù)測寡聚蛋氨酸型肽(二蛋氨酸，三蛋氨酸等)對皮膚蛋白酶的敏感度過高。以上是申請人最終將研究針對蛋氨酸所衍生的肽模擬物的合成的原因。

發(fā)明內(nèi)容
因此，經(jīng)過進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)-活性研究，根據(jù)其對上述標(biāo)準(zhǔn)的組合的良好符合，申請人將選擇鎖定在沒有蛋氨酸或寡聚蛋氨酸所顯示出的缺點(diǎn)的源自蛋氨酸的少數(shù)獨(dú)創(chuàng)化合物上。所述良好符合表現(xiàn)為-維持暴露于應(yīng)激條件下的皮膚細(xì)胞的代謝活動的優(yōu)異能力，所述能力通過對 ATP生產(chǎn)水平的維持來體現(xiàn)[參見下文測試1]；-極其良好、甚至超越角質(zhì)層的皮膚吸收，其體現(xiàn)在所述化合物的滲透性系數(shù)的對數(shù)值("LogKp")[參見下文測試2]，該滲透性系數(shù)與諸如咖啡因等滲透化合物相似；-使線粒體氧化應(yīng)激減少的能力，以及對在對相同應(yīng)激條件做出響應(yīng)而產(chǎn)生的線粒體質(zhì)量(稱為“線粒體生物發(fā)生”)進(jìn)行調(diào)節(jié)的能力[參見下文測試3]；-高度的細(xì)胞保護(hù)，特別表現(xiàn)在V79成纖維細(xì)胞系上[參見下文測試4]，該細(xì)胞系的特征為對源于線粒體呼吸鏈紊亂的過氧化氫H2O2敏感(Tatsumi T.等，Basic Res. Cardiol. ，1993,88 :199-211)；-強(qiáng)抗氧化特性，表現(xiàn)在對已知會影響線粒體的氧化性物種(羥基自由基0H°，過氧化亞硝酸根離子0N00—，單線態(tài)氧1O2)的清除能力，即與諸如抗壞血酸或Trolox 等參照抗氧化劑的清除能力相似的能力[參見下文測試5和測試6]；-微弱的由這些蛋氨酸衍生物釋放出的氣味。因此本發(fā)明的第一個目標(biāo)是提供一組蛋氨酸衍生的肽模擬物，其特征在于其由以下通式(I)表示
權(quán)利要求
1. 一種蛋氨酸衍生的肽模擬物，其特征在于，所述肽模擬物由以下通式(II)表示
2.如權(quán)利要求1所述的肽模擬物，其特征在于，所述肽模擬物是N-乙?；?(DL)-蛋氨酰基-4-(甲硫基)丙胺。
3.用于預(yù)防或抵抗與線粒體功能障礙相關(guān)的皮膚病癥的組合物，其特征在于，所述組合物包含通式(II)的蛋氨酸衍生的肽模擬物
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述肽模擬物是N-乙?；?(DL)-蛋氨酰基-4-(甲硫基)丙胺。
5.如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其特征在于，所述肽模擬物的量占所述組合物總重量的0. 1重量％ 10重量％。
6.如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其特征在于，所述組合物適于以下述形式用于皮膚局部施用粉末、乳液、微乳液、納米乳液、懸浮劑、洗劑、乳膏、水性凝膠或水醇凝膠、泡沫、 漿液、噴霧用溶液或分散體或者脂質(zhì)囊泡分散體。
7.如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含選自下述物質(zhì)的額外活性成分刺激生長因子的產(chǎn)生的藥劑，抗糖化或去糖化劑，提高膠原蛋白合成或防止膠原蛋白降解的藥劑，提高彈性蛋白合成或防止彈性蛋白降解的藥劑，提高糖胺聚糖或蛋白聚糖的合成或者防止糖胺聚糖或蛋白聚糖降解的藥劑，提高角化細(xì)胞的增殖或分化的藥劑， 提高成纖維細(xì)胞的增殖的藥劑，脫色劑、抗著色劑或促著色劑，抗氧化劑或抗自由基劑或抗污染劑，刺激水合作用和/或保護(hù)皮膚的屏障功能的藥劑，提高表皮脂質(zhì)合成的藥劑，刺激脂類分解、抑制脂肪生成和/或抑制脂肪細(xì)胞分化的藥劑，排水劑或解毒劑，抗炎劑，滲透增強(qiáng)劑，脫皮劑，安撫劑和/或抗刺激劑，收斂劑，作用于微循環(huán)的藥劑，作用于細(xì)胞代謝的藥劑，以及上述物質(zhì)的混合物。
8.如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其特征在于，所述組合物用于保護(hù)皮膚免受紫外線誘發(fā)的應(yīng)激。
9.蛋氨酸衍生的肽模擬物作為用于保護(hù)和/或刺激皮膚細(xì)胞線粒體的化妝品試劑的用途，所述肽模擬物具有以下通式(III)
10. 一種蛋氨酸衍生的肽模擬物，其用于在治療皮膚衰老癥狀的皮膚用組合物中使用， 所述肽模擬物具有以下通式(III) 其中，R = X-C(0) -NH-,且 X = C1 =C1-C4 的0 烷基、NH2。
全文摘要
本發(fā)明涉及蛋氨酸衍生的肽模擬物及其在保護(hù)皮膚細(xì)胞線粒體中的用途。本發(fā)明涉及一組經(jīng)選擇的源自蛋氨酸氨基酸的肽模擬物，并涉及所述肽模擬物作為皮膚細(xì)胞線粒體保護(hù)劑的用途。本發(fā)明還涉及旨在預(yù)防和抵抗與線粒體機(jī)能障礙相關(guān)的皮膚病癥的化妝品用或皮膚病理學(xué)用組合物。
文檔編號A61K8/44GK102442931SQ201110274029
公開日2012年5月9日 申請日期2011年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月17日
發(fā)明者M-C·塞甘 申請人:愛西美有限公司