專利名稱：一種提高桑色素口服生物利用度的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能夠提高桑色素口服生物利用度的藥物組合物，以及作為P糖蛋白抑制劑的表面活性劑在制備提高桑色素口服生物利用度的藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
桑色素是黃酮類化合物中的一種，是從黃桑木、桑橙樹等桑科植物的樹皮和許多中草藥中提取的一種淺黃色色素，化學(xué)名為3，5，7，2'，4'-五羥基去氫黃酮(3，5， 7，2'，4' -pentahydroxyflavone)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
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111 f'-NO
研究表明，桑色素具有抗癌、抗炎、抗氧化等廣泛的藥理作用，臨床上可用于抗病毒感染，治療頭痛、冠心病、慢性炎癥及癌癥的治療，與其他化療藥物聯(lián)用能提高療效，減少副作用(植天道，黃齊惠，桑色素的研究進(jìn)展，中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2009，7 (3) 112-115.)。還有報(bào)道稱桑色素具有降低體內(nèi)尿酸水平的作用，可用于治療痛風(fēng)(Zhifeng Yuj Wing PFj et al. The dual actions of morin as a hypouricemic agent:uricosuric effect and canthine oxidase inhibitory activity. The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2006，1 (316) : 169-175.)。桑色素廣泛顯著的生物學(xué)效應(yīng)使其具有重要的研究價(jià)值，但其水溶性、脂溶性均較差，使得各種制劑手段的載體材料對(duì)其負(fù)載能力有限，所得的制劑載藥量很低，影響了桑色素本身的藥效，也限制了它在臨床中的應(yīng)用，目前還沒有相應(yīng)的劑型上市。綜上，如何提高桑色素的生物利用度及其制劑穩(wěn)定性是影響桑色素產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵因素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過長期研究發(fā)現(xiàn)，桑色素的口服生物利用度極低，除了脂溶性和水溶性較差之外，更為重要的原因?yàn)?1)桑色素極易被P糖蛋白外排(即作為P糖蛋白抑制劑，參見李燕等人《黃酮衍生物作為P糖蛋白抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究》)，與其他作為P糖蛋白底物的藥物共口服時(shí)，可提高其他藥物的口服生物利用度；(2)黃酮類化合物體內(nèi)清除速率與其結(jié)構(gòu)有關(guān)，如5、7、4'位沒有羥基時(shí)，會(huì)保護(hù)藥物不被清除，而桑色素在這三個(gè)位點(diǎn)均有羥基，清除很快。本發(fā)明人在以上機(jī)制的基礎(chǔ)上出人意料地發(fā)現(xiàn)，在桑色素的制劑中加入具有抑制 P糖蛋白活性的表面活性劑如磷脂、吐溫類、賣澤類、芐澤類等，可極大地提高藥理活性物質(zhì)桑色素的口服生物利用度。桑色素通過上皮組織的吸收因P糖蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞外排作用而降低，加入表面活性劑抑制了 P糖蛋白活性，從而使桑色素在胃腸道的吸收增加，顯著地提高了桑色素的口服生物利用度，由此提出了本發(fā)明。尤其，是當(dāng)加入表面活性劑磷脂時(shí)，因現(xiàn)有技術(shù)中已有黃酮類的植物提取物可制成磷脂復(fù)合物的記載，將磷脂與桑色素制成復(fù)合物后，磷脂在抑制了 P糖蛋白的活性的同時(shí)，還可以通過與桑色素結(jié)構(gòu)上的羥基相互作用從而使得桑色素的清除速率顯著減弱，出人意料地顯著提高桑色素的生物利用度，進(jìn)一步豐富了本發(fā)明。本發(fā)明的目的之一，提供一種由桑色素與特定的表面活性劑制成的藥物組合物， 不僅工藝簡(jiǎn)單，且結(jié)合的技術(shù)啟示也是現(xiàn)有技術(shù)未曾記載的。本發(fā)明的目的之一，提供一種由具有抑制P糖蛋白活性的表面活性劑和桑色素制成的藥物組合物。本發(fā)明的目的之一，提供一種具有抑制P糖蛋白活性的表面活性劑在制備提高桑色素口服生物利用度的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，表面活性劑可與P糖蛋白作用進(jìn)而使P糖蛋白排出泵失去活性。更為有利地，作為P糖蛋白抑制劑的表面活性劑是雙親性的，更優(yōu)選是非離子型表面活性劑， 幾乎沒有副作用，且潛在的藥理活性很低。本發(fā)明所述的藥物組合物，主要是由桑色素與具有抑制P糖蛋白活性的表面活性劑制備而成，且可以根據(jù)實(shí)際需要制成藥學(xué)上可接受的劑型，其中，表面活性劑為具有抑制 P糖蛋白活性的表面活性劑的任一種，例如磷脂、吐溫類、賣澤類、芐澤類等表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所述的表面活性劑或是作為桑色素的分散介質(zhì)形成混懸液， 如吐溫類、賣澤類、芐澤類等；或者是通過弱的化學(xué)力與桑色素相互作用形成復(fù)合物，如磷脂類。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)表面活性劑為除磷脂外任一種時(shí)，如吐溫、賣澤、芐澤等，作為分散介質(zhì)的該表面活性劑與藥物的重量比例為約0. 5:1-約50:1。
本發(fā)明所述的吐溫例如選自吐溫20、吐溫21、吐溫40、吐溫60、吐溫61、吐溫80、 吐溫81、吐溫85等等。本發(fā)明所述的賣澤例如選自賣澤45、賣澤52、賣澤53、賣澤58、賣澤59等等。本發(fā)明所述的芐澤例如選自芐澤30、芐澤35、芐澤72、芐澤92等等。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)表面活性劑為磷脂時(shí)，磷脂為天然磷脂或合成磷脂的任一種，桑色素與磷脂的重量比為約1:0. 5-約1:10。本發(fā)明所述的磷脂可選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酸中的一種或多種的組合等。本發(fā)明所述的磷脂優(yōu)選大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂。根據(jù)本發(fā)明，其中桑色素磷脂復(fù)合物的制備方法，包括下述步驟(1)按所述重量比稱取桑色素和磷脂，加入適量的有機(jī)溶劑；(2)于10-60°C下攪拌反應(yīng)0. 5-12h ;(3)將溶
4液在約20-60°C下減壓濃縮至干，收集固體于真空下干燥Ι-Mh，即得桑色素磷脂復(fù)合物。其中，步驟(1)所述溶劑包括乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、正己烷、 乙醇、甲醇中的一種或多種的混合物，優(yōu)選四氫呋喃或者無水乙醇。其中，步驟(1)所述溶劑的用量應(yīng)使桑色素的反應(yīng)濃度為5-100mg/ml。其中，步驟(2)優(yōu)選將溶液在約30-40°C下攪拌反應(yīng)約l_4h，進(jìn)一步優(yōu)選至溶液澄清。其中，步驟(3 )優(yōu)選將溶液在約40-60 V下減壓濃縮至干之后，收集固體于真空下干燥約10-Mh，即得桑色素磷脂復(fù)合物。根據(jù)本發(fā)明，其中，除磷脂外的其他表面活性劑作為穩(wěn)定劑來制備桑色素的混懸液的步驟為(1) 稱取適當(dāng)桑色素溶解于適量的有機(jī)溶劑中；(2) 加入表面活性劑，攪拌均勻后，加入水溶液，用力振搖，形成混懸液；(3) 在約30-70°C下將有機(jī)溶劑除去；(4) 將得到的混懸液轉(zhuǎn)移到容量瓶中，根據(jù)相應(yīng)濃度，用蒸餾水定容到所需體積。其中步驟(1)所述溶劑為乙醇、甲醇等對(duì)桑色素有很好溶解能力的短鏈醇，優(yōu)選乙醇或無水乙醇。本發(fā)明所述的由特定表面活性劑與桑色素制備的藥物組合物，可進(jìn)一步加上藥學(xué)上可接受的賦形劑，制成藥學(xué)上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑或粉針劑等。本發(fā)明的目的之一，提供了所述藥物組合物在制備抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒感染、治療頭痛、冠心病、慢性炎癥及癌癥的治療及通風(fēng)治療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過選擇特定表面活性劑與桑色素組合的藥劑，并通過相應(yīng)的體內(nèi)試驗(yàn)證明具有抑制P糖蛋白活性的表面活性劑提高了桑色素的口服生物利用度。
以下結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中


圖1桑色素磷脂復(fù)合物與物理混合物的DSC分析結(jié)果比較(A.桑色素；B.磷脂；C. 復(fù)合物；D.物理混合物)
圖2桑色素磷脂復(fù)合物與物理混合物的頂分析結(jié)果比較(A.桑色素；B.磷脂；C. 復(fù)合物；D.物理混合物)
圖3桑色素磷脂復(fù)合物與物理混合物的UV分析結(jié)果比較(A.桑色素；B.磷脂；C. 復(fù)合物；D.物理混合物)
圖4桑色素磷脂復(fù)合物與物理混合物的XRD分析結(jié)果比較(A.桑色素；B.磷脂；C. 復(fù)合物；D.物理混合物)
圖5 經(jīng)灌胃給予桑色素，桑色素磷脂復(fù)合物及桑色素的吐溫80混懸液的大鼠在不同時(shí)間的血藥濃度(mean士SD，n=5)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
取桑色素lg，大豆磷脂1. 5g，加入50ml無水乙醇，于40°C攪拌反應(yīng)池，得澄清溶液。 50°C減壓除去乙醇后，收集固體真空干燥12h，粉碎后即得桑色素磷脂復(fù)合物。實(shí)施例2
取桑色素lg，大豆磷脂5g，加入40ml四氫呋喃，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1. 5h，得澄清溶液。 40°C減壓除去四氫呋喃后，收集固體真空干燥12h，粉碎即得桑色素磷脂復(fù)合物。實(shí)施例3
取桑色素lg，蛋黃卵磷脂9g，加入40ml甲醇，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)池，得澄清溶液。40°C減壓除去甲醇后，收集固體真空干燥12h，粉碎即得桑色素磷脂復(fù)合物。對(duì)比例1
取桑色素lg，大豆磷脂1. 5g加入研缽中，將兩者研磨混合均勻，即得桑色素與磷脂的物理混合物。實(shí)驗(yàn)例1與對(duì)比例1的HPLC分析
采用流動(dòng)相條件為乙腈0. 5%磷酸=24:76，對(duì)桑色素、磷脂、桑色素磷脂復(fù)合物及物理混合物進(jìn)行HPLC分析，結(jié)果表明，桑色素及其磷脂復(fù)合物在此條件下的色譜行為一致，保留時(shí)間為8. 2550和8. 2319min，這說明桑色素與磷脂形成的是一種復(fù)合物，而不是新的化合物。實(shí)驗(yàn)例1與對(duì)比例1的DSC分析
以Al2O3為參比物，升溫速率:10°C /min，掃描范圍10_320°C，氮?dú)饬魉贋?. 2ml/min, 分別取桑色素、大豆卵磷脂、復(fù)合物及物理混合物I-IOmg進(jìn)行分析，結(jié)果見附圖1。從DSC 圖譜可以看出，桑色素有幾個(gè)明顯的吸熱峰，在279. 2°C有一個(gè)鈍峰，在四6. 9°C有很強(qiáng)的吸熱，呈現(xiàn)尖峰，另外在153°C左右也有微弱的吸熱。大豆卵磷脂有兩個(gè)明顯的吸熱峰出現(xiàn)， 139°C左右有一個(gè)鈍峰，在238°C左右出現(xiàn)一銳峰?；旌衔飯D譜與桑色素的圖譜呈現(xiàn)類似的放熱趨勢(shì)，且相變溫度范圍無明顯改變。而在復(fù)合物的圖譜中，磷脂，桑色素原來的吸熱峰均消失，復(fù)合物中僅在227°C、270°C、29(TC左右有微弱的吸熱，其他無明顯的吸熱現(xiàn)象。以上結(jié)果說明在桑色素和磷脂之間發(fā)生了相互作用，比如兩者之間形成了氫鍵或存在范德華力，從而形成了磷脂復(fù)合物。實(shí)驗(yàn)例1與對(duì)比例1的IR分析
對(duì)桑色素、磷脂、桑色素磷脂復(fù)合物及物理混合物進(jìn)行紅外掃描，結(jié)果見附圖2。從圖譜及數(shù)據(jù)可以看出，桑色素本身的酚-OH的吸收峰在3386. 20cm-1,因?yàn)樾纬闪朔肿觾?nèi)或分子間氫鍵，譜帶變寬，與磷脂混合后的物理混合物以及復(fù)合物的圖譜中，該峰位基本沒有變化，但峰形均有不同程度鈍化，形成一個(gè)范圍很廣的寬峰。復(fù)合物圖譜上該峰鈍化程度更大，說明桑色素的酚-OH在兩種條件下均有可能與磷脂的某些基團(tuán)發(fā)生相互作用，但作用強(qiáng)度有差異。磷脂本身的C=O吸收峰在1734. 56 cnT1，P=O的吸收峰在1235. 73cm"1,與桑色素物理混合后兩者峰位均基本未變，但峰形微弱鈍化，形成復(fù)合物后其C=O吸收峰移到 1735.62 cnT1，鈍化很明顯，P=O吸收也有很大程度減弱，猜測(cè)可能是桑色素的酚-OH與磷脂的P=0和C=0發(fā)生了一定程度的締合作用。以上說明，桑色素磷脂復(fù)合物的紅外光譜不同于其物理混合物，是以一種復(fù)合物的形式存在的。實(shí)驗(yàn)例1與對(duì)比例1的UV分析對(duì)桑色素、磷脂、桑色素磷脂復(fù)合物及物理混合物進(jìn)行UV掃描，結(jié)果見附圖3。由紫外掃描結(jié)果可以看出，大豆卵磷脂在200-400nm波長范圍內(nèi)無吸收；桑色素及其磷脂復(fù)合物和物理混合物的UV圖譜形狀幾乎相同，在沈2歷處均有吸收峰。由此表明桑色素與磷脂形成復(fù)合物后，其原有的發(fā)色團(tuán)結(jié)構(gòu)并未發(fā)生改變，也說明了桑色素磷脂復(fù)合物并不是一種新的化合物。實(shí)驗(yàn)例1與對(duì)比例1的X-RD分析
對(duì)桑色素、磷脂、磷脂復(fù)合物進(jìn)行X-RD分析，結(jié)果見附圖4。從圖譜可以看出，四種樣品表現(xiàn)出了不同的衍射特征，物理混合物的圖譜與桑色素相比，仍然有明顯的尖峰衍射特征且沒有新生成的峰；而磷脂復(fù)合物圖譜則表現(xiàn)出與磷脂特征相似的無定形結(jié)構(gòu)特征，桑色素的晶體衍射峰完全消失。以上表明，桑色素磷脂復(fù)合物與簡(jiǎn)單的物理混合物有著明顯的區(qū)別，形成磷脂復(fù)合物后，由于桑色素的結(jié)構(gòu)中的某些基團(tuán)與磷脂極性端發(fā)生一定的相互作用，即定向結(jié)合，而使桑色素和磷脂處于一種高度分散的狀態(tài)，其自身的顆粒結(jié)構(gòu)與晶體結(jié)構(gòu)受到了破壞。實(shí)施例4
取桑色素Ig加入到5ml無水乙醇中，完全溶解后加入1. 5g吐溫80，攪拌均勻后，再加入3ml蒸餾水，用力振搖得混懸液，然后50°C下減壓除去乙醇，將所得均一混懸液轉(zhuǎn)移到容量瓶中，用水定容至10ml。即得桑色素的吐溫80混懸液。實(shí)施例5
取桑色素Ig加入到20ml無水乙醇中，完全溶解后加入20g吐溫80，攪拌均勻后，加入 IOml蒸餾水，用力振搖得混懸液。然后50°C下減壓除去乙醇，將所得均一混懸液轉(zhuǎn)移到容量瓶中，用水定容至50ml。即得桑色素的吐溫80混懸液。實(shí)施例6
取桑色素Ig加入到50ml甲醇中，完全溶解后加入45g吐溫80，攪拌均勻后，加入50ml 蒸餾水，用力振搖，然后40°C下減壓除去甲醇，將所得均一混懸液轉(zhuǎn)移到容量瓶中，用水定容至100ml。即得桑色素的吐溫80混懸液。實(shí)施例7
取桑色素Ig加入到IOml無水乙醇中，完全溶解后加入5g賣澤52，攪拌均勻后，加入 20ml蒸餾水，用力振搖，然后50°C下減壓除去乙醇，將所得均一混懸液轉(zhuǎn)移到容量瓶中，用水定容至100ml。即得桑色素的賣澤52混懸液。實(shí)施例8
取桑色素Ig加入到20ml無水乙醇中，完全溶解后加入IOg賣澤59，攪拌均勻后，加入 20ml蒸餾水，用力振搖，然后50°C下減壓除去乙醇，將所得均一混懸液轉(zhuǎn)移到容量瓶中，用水定容至50ml。即得桑色素的賣澤59混懸液。實(shí)施例9
取桑色素Ig加入到IOml無水乙醇中，完全溶解后加入5g芐澤35，攪拌均勻后，加入 20ml蒸餾水，用力振搖，然后50°C下減壓除去乙醇，將所得均一混懸液轉(zhuǎn)移到容量瓶中，用水定容至50ml。即得桑色素的芐澤35混懸液。藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)例
本實(shí)驗(yàn)考察了桑色素，桑色素磷脂復(fù)合物及桑色素的吐溫80混懸液在大鼠體內(nèi)的生物利用度
1.材料與動(dòng)物
桑色素磷脂復(fù)合物(根據(jù)實(shí)施例1制備)，桑色素的吐溫80混懸液(根據(jù)實(shí)施例4制備) 桑色素從Sigma-aldrich公司購買，純度〉96% (HPLC) 雄性Wistar大鼠15只(體重200_300g)
2.方法
給藥方案取Wistar大鼠15只，隨機(jī)分為三組，禁食1 后三組分別灌胃給予桑色素， 桑色素磷脂復(fù)合及桑色素的吐溫80混懸液。給藥劑量均相當(dāng)于桑色素200mg/kg。樣品采集于各組給藥后10、30、45、60、90、120、180、240、300min由尾靜脈取血0. :3ml，置經(jīng)肝素處理的離心管中，離心分離血漿，于-20°C冰箱中保存直至分析。血漿樣品處理取出ΙΟΟμΙ 血漿樣品加入干凈離心管中，后依次加入100μ 1內(nèi)標(biāo)溶液(30μ g/ml的苯甲酸甲醇溶液)， 100 μ 1甲醇，100 μ 1 25%鹽酸，旋渦混勻5min后，50°C水浴加熱30min，再漩渦混勻lmin， 最后14000rpm/min離心15min,取上清液100 μ 1進(jìn)樣檢測(cè)。色譜條件色譜柱=Zortax SB-C18不銹鋼柱(5 μ m, 150mmX4. 6mm)；流動(dòng)相乙腈0. 5%磷酸=24 76 ；流速:lml/min ；檢測(cè)波長:262nm ；柱溫35°C ；進(jìn)樣量100 μ 1。方法建立以桑色素考察線性關(guān)系，桑色素線性范圍0.4『48yg/ml (r=0. 9994)。專屬性考察表明血漿中內(nèi)源性物質(zhì)并不干擾測(cè)定結(jié)果，內(nèi)標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)品分離度良好。該方法桑色素高、中、低三種濃度的回收率分別為95. 83%、103. 7%、101. 7%，日內(nèi)、日間 RSD 分別為 2. 7%、4· 3%、6· 1% ；1. 9%、5· 4%、7· 4%。
3.結(jié)果
血藥濃度測(cè)定結(jié)果如圖5所示。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算
桑色素、桑色素磷脂復(fù)合物及桑色素的吐溫80混懸液的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用DAS 軟件經(jīng)計(jì)算機(jī)擬合得到AUC及相關(guān)參數(shù)，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表1 :
表1大鼠經(jīng)灌胃給予桑色素、桑色素磷脂復(fù)合物及桑色素的吐溫80混懸液的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種提高桑色素口服生物利用度的藥物組合物，其特征在于包含具有抑制P糖蛋白活性的表面活性劑，桑色素與該表面活性劑的比例為約1:0. 5-約1:50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述表面活性劑選自磷脂、吐溫類、 賣澤類、芐澤類等表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的表面活性劑或是作為桑色素的混懸液的穩(wěn)定劑，如吐溫、賣澤類、芐澤類等，或者是通過弱的化學(xué)力與桑色素相互作用形成復(fù)合物，如磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于當(dāng)表面活性劑為磷脂時(shí)，磷脂選自天然磷脂或合成磷脂，桑色素與磷脂的重量比為約1:0. 5-約1:10。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于當(dāng)表面活性劑為除磷脂外任一種時(shí)，如吐溫、賣澤類、芐澤類等，作為分散介質(zhì)的該表面活性劑與藥物的重量比例為約 0. 5:1-約 50:1。
6.一種制備權(quán)利要求4所述藥物組合物的方法，其特征在于包括下述步驟(1)按所述重量比稱取桑色素和磷脂，加入適量的有機(jī)溶劑；(2)于約10-60°C下攪拌反應(yīng)約0.5-12h ；(3)將溶液在約20-60°C下減壓濃縮至干，收集固體于真空下干燥Ι-Mh，即得藥物組合物，即桑色素磷脂復(fù)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述溶劑包括乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、正己烷、乙醇、甲醇中的一種或多種的混合物，優(yōu)選四氫呋喃或者無水乙醇；步驟(1)所述溶劑的用量應(yīng)使桑色素的反應(yīng)濃度為約5-100mg/ml ；步驟(2) 優(yōu)選將溶液在約30-40 V下攪拌反應(yīng)l_4h ；步驟(3 )優(yōu)選將溶液在40-60 V下減壓濃縮至干之后，收集固體于真空下干燥10-Mh，即得桑色素磷脂復(fù)合物。
8.一種制備權(quán)利要求5所述藥物組合物的方法，其特征在于包括下述步驟(1)稱取桑色素溶解于適量有機(jī)溶劑中；(2)加入表面活性劑，攪拌均勻后，加入水溶液，用力振搖，形成混懸液；(3)在溫度30-70°C下將有機(jī)溶劑除去；(4)將得到的混懸液轉(zhuǎn)移到容量瓶中，根據(jù)相應(yīng)濃度，用蒸餾水定容到所需體積。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述溶劑為乙醇、甲醇等對(duì)桑色素有很好溶解能力的短鏈醇，優(yōu)選乙醇或無水乙醇。
10.一種制劑，其特征在于由權(quán)利要求1所述的藥物組合物可進(jìn)一步加上藥學(xué)上可接受的賦形劑，制成藥學(xué)上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑或粉針劑等。
11.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒、治療頭痛、治療冠心病、治療慢性炎癥、治療癌癥治療通風(fēng)的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有抑制P糖蛋白活性的表面活性劑在制備提高桑色素口服生物利用度的藥物中的應(yīng)用方法。本發(fā)明是由桑色素與特定的表面活性劑制成的藥物組合物，其中具有抑制P糖蛋白活性的表面活性劑作為桑色素混懸液的穩(wěn)定劑，或者是通過與桑色素弱的相互作用力形成復(fù)合物。在本發(fā)明的產(chǎn)品中，具有抑制P糖蛋白活性的表面活性劑的應(yīng)用可以使得桑色素的吸收增加，顯著提高了桑色素的口服生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/352GK102429897SQ20111027508
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月16日
發(fā)明者孫遜, 張志榮, 張金潔, 龔濤 申請(qǐng)人:四川大學(xué)